Πρώτος ολοκληρωμένος χάρτης απεικόνισης της τελομεράσης

Η τρισδιάστατη απεικόνιση του ενζύμου τελομεράση που παίζει πρωτεύοντα ρόλο στη γήρανση του οργανισμού, αλλά και στις περισσότερες μορφές καρκίνου, είναι γεγονός!

Οπως μπορεί κανείς να δει τα γρανάζια ενός ρολογιού να συνεργάζονται μεταξύ τους, έτσι και οι επιστήμονες των Πανεπιστημίων του Λος Αντζελες και του Μπέρκλεϊ κατάφεραν για πρώτη φορά μέσω μιας τρισδιάστατης απεικόνισης να λύσουν το γρίφο του πώς τα διάφορα συστατικά ολόκληρου του συμπλέγματος του ενζύμου τελομεράση συνεργάζονται μεταξύ τους. Η δημιουργία του πρώτου ολοκληρωμένου χάρτη απεικόνισης του ενζύμου τελομεράση, που είναι γνωστό ότι παίζει σημαίνοντα ρόλο στην γήρανση του οργανισμού, αλλά και στις περισσότερες μορφές καρκίνου, συνιστά μια σημαντική ανακάλυψη που μπορεί να ανοίξει το δρόμο σε νέες προσεγγίσεις για την καταπολέμηση των ασθενειών.

«Ο καθένας σ’ αυτό το πεδίο έρευνας θα ήθελε να μάθει πώς ακριβώς μοιάζει η τελομεράση. Ιδού λοιπόν! Ημασταν οι πρώτοι που την είδαμε! Ημουν τόσο ενθουσιασμένη που δεν μπορούσα να αναπνεύσω!», λέει η Τζούλι Φάιγκον, καθηγήτρια Χημείας και Βιοχημίας στο UCLA και βασική συντάκτης της μελέτης που παρουσιάστηκε στην έντυπη έκδοση του περιοδικού Nature.

Οι επιστήμονες ανέφεραν τις θέσεις του κάθε συστατικού του ενζύμου σε σχέση με τα υπόλοιπα, καθώς και την πλήρη οργάνωση της ενεργής πλευράς του. Επιπρόσθετα, παρουσίασαν πώς τα διάφορα στοιχεία συμβάλλουν στην δραστικότητα του ενζύμου συσχετίζοντας με μοναδικό τρόπο τη δομή με τη βιοχημική λειτουργία.

«Συνδυάσαμε όποια πιθανή μέθοδο είχαμε στα χέρια μας για να αναλύσουμε τη δομή και χρησιμοποιήσαμε πρωτοποριακές τεχνολογικές πρακτικές», είπε ο Γιάνσεν Γιανγκ, ερευνητής και συνεργάτης της Φάιγκον, διευθυντής του Ινστιτούτου Νανοσυστημάτων του UCLA και καθηγητής της Μικροβιολογίας, Ανοσολογίας και Μοριακής Γενετικής.

«Αυτή η σημαντική ανακάλυψη δεν θα ήταν δυνατή πριν από πέντε χρόνια. Επρεπε να βρούμε πώς ακριβώς όλα αυτά ταιριάζουν μεταξύ τους, σαν παζλ. Οταν ξεκινήσαμε να συνταιριάζουμε με τις υψηλής ανάλυσης δομές την άμορφη μάζα που προέκυψε από το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο, συνειδητοποιήσαμε ότι όλα ταίριαζαν μεταξύ τους και οι έρευνες δεκαετιών πάνω στη βιοχημεία ξαφνικά απέκτησαν νόημα. Το πρότζεκτ ξαφνικά άνθισε και η άμορφη μάζα μετατράπηκε σε αριστούργημα», επισημαίνει ο Εντουαρντ Μίρακο, μεταδιδακτορικός ερευνητής του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας και συνεργάτης του εργαστηρίου της Φάιγκον.

Το ένζυμο τελομεράση είναι ένα μίγμα συστατικών που συνδέουν εσωτερικά τα κύτταρά μας, ούτως ώστε να διατηρήσουν τις προστατευτικές περιοχές στα άκρα των χρωμοσωμάτων μας, που ονομάζονται τελομερή. Τα τελομερή λειτουργούν σαν τις πλαστικές άκρες στα κορδόνια των παπουτσιών μας και σκοπός τους είναι να προστατεύουν τις σημαντικές γενετικές πληροφορίες. Ομως, κάθε φορά που ένα κύτταρο διαιρείται, τα τελομερή κονταίνουν, σαν το φυτίλι στην άκρη μιας ωρολογιακής βόμβας. Στο τέλος, τα τελομερή φτάνουν σε ένα σημείο διάβρωσης που δεν είναι πλέον ανεκτά για τα κύτταρα, προκαλώντας το θάνατό τους, γεγονός που αποτελεί κομμάτι της φυσικής διαδικασίας της γήρανσης του οργανισμού.

Ενώ τα περισσότερα κύτταρα έχουν χαμηλά επίπεδα τελομεράσης, το 80 με 90% των καρκινικών κυττάρων έχουν αφύσικα υψηλή δραστηριότητα τελομεράσης. Το γεγονός αυτό εμποδίζει την μίκρυνση των τελομερών και παρατείνει τη διάρκεια ζωής των ογκογόνων κυττάρων με αποτέλεσμα την σημαντική συμβολή τους στην εξέλιξη του καρκίνου.

Η νέα ανακάλυψη δημιουργεί τεράστιες δυνατότητες για την ανάπτυξη ενός φαρμάκου που θα μπορέσει να χτυπήσει κατ’ ευθείαν τον στόχο, δεδομένων πλέον τόσο του σχήματος όσο και της χημείας του κάθε συστατικού. Μέχρι τώρα, στο σχεδιασμό ενός φαρμάκου για την καταπολέμηση του καρκίνου που στόχευε την τελομεράση, ήταν σα να προσπαθούσε κάποιος να πετύχει το μάτι ενός ταύρου έχοντας δεμένα τα μάτια του. Με την πλήρη οπτική απεικόνιση της τελομεράσης οι ερευνητές αρχίζουν να απομακρύνουν αυτή την καλύπτρα των ματιών.

«Αναστέλλοντας την τελομεράση, τα υγιή κύτταρα δεν θα πάθουν κάποια βλάβη, αλλά προβλέπεται να επιβραδυνθεί η εξέλιξη ενός ευρέως φάσματος καρκίνων. Η δομή μας μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως οδηγός για την ανάπτυξη ενός στοχευμένου φαρμάκου που θα αναστέλλει την τελομεράση και το σύστημα του μοντέλου που χρησιμοποιούμε μπορεί να χρησιμεύσει επίσης για τη δημιουργία φαρμάκων κατάλληλων για τη θεραπεία του καρκίνου», λέει ο Μίρακο.

Οι ερευνητές ανέλυσαν τη δομή της τελομεράσης σε ένα είδος άλγης, την Tetrahymena thermophila. Πρόκειται για τον μονοκύτταρο ευκαρυωτικό οργανισμό (οργανισμός που περιέχει εμπύρηνα κύτταρα που περικλείουν δηλαδή το DNA σε οργανίδιο με πυρηνική μεμβράνη) στον οποίο εντοπίστηκαν για πρώτη φορά η τελομεράση και τα τελομερή. Μάλιστα εκείνη η ανακάλυψη είχε οδηγήσει στο Βραβείο Νόμπελ του 2009.  Η έρευνα πάνω στην τελομεράση της Κάθλιν Κόλινς, καθηγήτριας της μοριακής και κυτταρικής βιολογίας του Πανεπιστημίου του Μπέρκλεϊ οδήγησε στην γενετική και βιοχημική βάση για τη δομή που ανακαλύφθηκε.

«Η επιτυχία αυτού του πρότζεκτ ήταν απόλυτα εξαρτώμενη από τη συνεργασία των διαφόρων ερευνητικών ομάδων. Σε κάθε βήμα αυτής της έρευνας συναντούσαμε δυσκολίες. Είχαμε μεγάλες τεχνικές δυσκολίες να ξεπεράσουμε, τόσο σε σχέση με τη ηλεκτρονικό μικροσκόπιο, όσο και με τη βιοχημεία. Συναντήσαμε σχεδόν κάθε πρόβλημα που θα μπορούσε να μας προκύψει. Κι όμως σε κάθε στάδιο αυτές οι δυσκολίες ξεπεράστηκαν με έναν ιδιαίτερα καινοτόμο τρόπο», είπε η Φάιγκον.

Μία από τις μεγαλύτερες εκπλήξεις, είπε η ερευνήτρια, ήταν ο ρόλος της πρωτεϊνης p50 που λειτουργεί ως «μεντεσές» της Tetrahymena τελομεράσης, ώστε να επιτρέψει την δυναμική της κίνηση μέσα στο όλο σύμπλεγμα. Η p50 αποκαλύφθηκε πως παίζει πρωτεύοντα ρόλο στην δραστηριότητα του ενζύμου και στην στρατολόγηση άλλων πρωτεϊνών που πρόκειται να ενταχθούν στο συγκρότημα.

«Η ομορφιά αυτής της δομής είναι πως ανοίγει έναν ολόκληρο καινούργιο κόσμο ερωτημάτων που πρέπει να απαντήσουμε. Ο ακριβής μηχανισμός του τρόπου που το όλο σύμπλεγμα αλληλοεπιδρά με την τελομεράση είναι για μιας μια ενεργή περιοχή για μελλοντικές έρευνες. Διαθέτουμε πολύ προηγμένες ηλεκτρομικροσκοπικές εγκαταστάσεις στο UCLA που ακόμα και ερευνητές που δεν έχουν ισχυρό υπόβαθρο στη χρήση του ηλεκτρονικού μικροσκοπίου μπορούν να μάθουν να το χρησιμοποιούν και να επωφεληθούν απ’ αυτές. Το γεγονός αυτό θα μας φανεί πραγματικά χρήσιμο όσο προχωράμε», τόνισε η Φάιγκον.