«Reset» στη σύνθεση των πρωτεϊνών επιδιορθώνει τη μυελίνη

Μια νέα πιθανή στρατηγική θεραπείας για τους ασθενείς με νόσο Charcot-Marie-Tooth είναι στον ορίζοντα, χάρη στην έρευνα από νευροεπιστήμονες του Hunter James Buffalo και συναδέλφων τους από την Ιταλία και την Αγγλία.

Το Ινστιτούτο είναι ο ερευνητικός βραχίονας του Ιδρύματος Hunter’s Hope Foundation που ιδρύθηκε το 1997 από τον Τζιμ Κέλι και τη σύζυγό του Τζιλ, αφότου το βρέφος τους διαγνώστηκε με λευκοδυστροφία Krabbe, μια κληρονομική μοιραία διαταραχή του νευρικού συστήματος. Ο γιος τους πέθανε το 2005 σε ηλικία οκτώ ετών. Το Ινστιτούτο διεξήγαγε έρευνα για τη μυελίνη και τις ασθένειες που σχετίζονται μ’ αυτήν, με στόχο να αναπτύξει νέους τρόπους κατανόησης και θεραπείας παθήσεων, όπως η νόσος του Κrabbe και άλλες λευκοδυστροφίες.

Η ασθένεια Charcot-Marie-Tooth ή CMT (νευρολογική πάθηση που πήρε το όνομά της από τους τρεις γιατρούς που την αναγνώρισαν) επηρεάζει τα περιφερικά νεύρα και είναι μεταξύ των πιο κοινών κληρονομικών νευρολογικών διαταραχών. Είναι μια ασθένεια της μυελίνης και προκύπτει από λανθασμένη αναδίπλωση πρωτεϊνών σε κύτταρα που παράγουν μυελίνη.

Τα ευρήματα της έρευνας δημοσιεύτηκαν στο περιοδικό The Journal of Experimental Medicine και θεωρείται ότι μπορεί να έχουν ενδιαφέρον και για άλλες ασθένειες που προκύπτουν από την αναδίπλωση των πρωτεϊνών, συμπεριλαμβανομένων των νόσων Αλτσχάιμερ, Πάρκινσον, σκλήρυνση κατά πλάκας, διαβήτη τύπου 1, καρκίνο και νόσο των τρελών αγελάδων.

Σύμφωνα με την έρευνα τα λάθη στη μεταγραφική ομοιόσταση, τη διαδικασία ρύθμισης της νέας παραγωγής πρωτεΐνης, έτσι ώστε τα κύτταρα να διατηρούν μια ακριβή ισορροπία μεταξύ των λιπιδίων και των πρωτεϊνών, μπορεί να ευθύνονται για το γεγονός ότι κάποιες γενετικές μεταλλάξεις προκαλούν νευροπάθεια CMT.

Οι νευροπάθειες CMT είναι κοινές, κληρονομικές και προοδευτικές. Σε σοβαρές περιπτώσεις οι ασθενείς καταλήγουν σε αναπηρικά καροτσάκια. Αυτές οι ασθένειες επηρεάζουν σημαντικά την ποιότητα της ζωής και τη μακροζωία, γεγονός που αποτελεί πολύ μεγάλο τίμημα για τους ασθενείς, τις οικογένειές τους και την κοινωνία, σημειώνουν οι ερευνητές.

«Η ανακάλυψή μας θα μπορούσε να οδηγήσει στην ανάπτυξη μιας αποτελεσματικής θεραπείας όχι μόνο για νευροπάθειες CMT, αλλά και για άλλες ασθένειες που σχετίζονται με αναδίπλωση πρωτεϊνών», λέει ο Λόρενς Βράμπετζ, διευθυντής του Ινστιτούτου και καθηγητής της Νευρολογίας και της Βιοχημείας, που ήταν ο βασικός συγγραφέας της μελέτης.

Η έρευνα ανακάλυψε κέντρα γύρω από τη σύνθεση των πρωτεϊνών σε αναδιπλωμένα κύτταρα Schwann, τα οποία παράγουν μυελίνη στα νεύρα. Η μυελίνη είναι το κρίσιμο λιπαρό υλικό που τυλίγει τους άξονες των νευρώνων και τους επιτρέπει να σηματοδοτηθούν αποτελεσματικά. Πολλές νευροπάθειες σχετίζονται με μεταλλάξεις σε ένα γονίδιο που είναι γνωστό ως P0. Ο Βράμπετζ έχει αποδείξει σε πειράματα που έγιναν σε ποντίκια ότι οι μεταλλάξεις οδηγούν σε εκφυλισμό της μυελίνης, η οποία με τη σειρά της εκφυλίζει τα περιφερικά νεύρα και φθείρει τους μύες.

Οταν τα κύτταρα αναγνωρίσουν ότι οι αναδιπλωμένες πρωτεΐνες συντίθενται, ανταποκρίνονται με σοβαρή μείωση της παραγωγής των πρωτεϊνών σε μια προσπάθεια να διορθώσουν το πρόβλημα, όπως εξηγεί ο Βράμπετζ. Τα κύτταρα αρχίζουν την πρωτεϊνική σύνθεση και πάλι όταν εμπλέκεται μια πρωτεΐνη που ονομάζεται Gadd34.

«Μόλις τα κύτταρα αντιδράσουν και διορθώσουν την αναδίπλωση των πρωτεϊνών η δουλειά της Gadd34 είναι να ενεργοποιήσει και πάλι την πρωτεϊνική σύνθεση. Αυτό που δείξαμε είναι ότι από τη στιγμή που η Gadd34 ενεργοποιηθεί ξανά, ενεργοποιεί τη σύνθεση των πρωτεϊνών σε ένα επίπεδο που είναι πάρα πολύ υψηλό – αυτό είναι που προκαλεί τα περισσότερα προβλήματα στη μυελίνωση. Αποδείξαμε ότι η Gadd34 προκαλεί ένα πρόβλημα με την μεταγραφική ομοιόσταση κι αυτό είναι που δημιουργεί νευροπάθειες. Δείξαμε πως αν απλά μειώσουμε την Gadd34 μπορούμε πραγματικά να έχουμε καλύτερη μυελίνωση. Ετσι είναι καλύτερα να απενεργοποιήσουμε εν μέρει την πρωτεϊνική σύνθεση παρά να την ενεργοποιήσουμε ξανά εξ ολοκλήρου», λέει ο Βράμπετζ.

Οι ερευνητές κατόρθωσαν να μειώσουν την Gadd34 με ένα εργαστηριακό φάρμακο, το salubrinal, που όμως δεν είναι ακόμα κατάλληλο για ανθρώπινη χρήση και ο Βράμπετζ και οι συνεργάτες του εργάζονται για να αναπτύξουν κατάλληλα παράγωγά του.

«Αν μπορέσουμε να αποδείξουμε ότι μια νέα έκδοση αυτού του φαρμάκου είναι ασφαλής και αποτελεσματική, τότε θα μπορούσε να είναι μέρος μιας νέας θεραπευτικής στρατηγικής για την CMT και, ενδεχομένως, άλλες ασθένειες που προκύπτουν από την αναδίπλωση πρωτεΐνης», λέει ο Βράμπετζ.

«Οι ασθένειες της αναδίπλωσης των πρωτεϊνών είναι μια ενδιαφέρουσα και προκλητική ομάδα ασθενειών για μελέτη. Η CMT, για παράδειγμα, προκαλείται από μεταλλάξεις σε περισσότερα από 40 διαφορετικά γονίδια. Οταν υπάρχουν τόσα πολλά διαφορετικά γονίδια που εμπλέκονται και τόσους πολλούς διαφορετικές μηχανισμούς, θα πρέπει να βρεθεί ένας ενοποιητικός μηχανισμός. Αν καταφέρουμε να αποδείξουμε πως ό,τι ισχύει για την Gadd34 δεν είναι μια αρχή που διέπει απλώς την CMT, αυτό θα μπορούσε να μας οδηγήσει σε βελτιωμένες θεραπείες για τη νόσο Αλτσχάιμερ, τη νόσο του Πάρκινσον, τον διαβήτη τύπου 1 και άλλες ασθένειες που προκαλούνται από την αναδίπλωση των πρωτεϊνών», καταλήγει.