Η «χαρτογράφηση» των καρκινικών όγκων ανοίγει το δρόμο για νέα φάρμακα
Μια τεράστια μελέτη που ανέλυσε τα δεδομένα της γονιδιακής έκφρασης 22 τύπων καρκίνου, εντόπισε πολλαπλές μεταβολές που σχετίζονται με την ασθένεια.
Η ανάλυση που διεξήχθη από ερευνητές του Ιατρικού Κέντρου του Πανεπιστημίου της Κολούμπια ταυτοποίησε επίσης εκατοντάδες πιθανούς στόχους για τα φάρμακα που θα μπορούσαν να σταματήσουν την προμήθεια των καρκινικών όγκων με καύσιμα ή να επηρεάσουν την ικανότητά τους να συνθέσουν τα βασικά δομικά υλικά τους. Η μελέτη δημοσιεύτηκε στο οnline περιοδικό Nature Biotechnology.
Tα αποτελέσματα θα πρέπει να «τρέξουν» την έρευνα για τα φάρμακα που παρεμβαίνουν στο μεταβολισμό του καρκίνου, ένα πεδίο που κυριάρχησε στην έρευνα για τον καρκίνο στις αρχές του 20ού αιώνα και έχει έρθει πρόσφατα και πάλι στο προσκήνιο.
«Η σημασία αυτή της νέας μελέτης είναι το πεδίο στο οποίο μπορεί να εφαρμοστεί», δήλωσε ο Δρ Ντένις Βίτκαπ, αναπληρωτής καθηγητής της βιοϊατρικής πληροφορικής στο Πανεπιστήμιο της Κολούμπια και βασικός ερευνητής της μελέτης.
«Μέχρι τώρα η έρευνα επικεντρώθηκε κυρίως σε μερικά γονίδια που εμπλέκονταν σε σημαντικές μεταβολικές διαδικασίες. Η μελέτη μας παρέχει μια ολοκληρωμένη συνολική οπτική των διαφόρων μεταβολικών αλλαγών στο επίπεδο της γονιδιακής έκφρασης».
Ο μεταβολισμός των κυττάρων είναι ένα δυναμικό δίκτυο αντιδράσεων μέσα στα κύτταρα, που παράγει τα θρεπτικά συστατικά, όπως είναι η γλυκόζη, για την παραγωγή ενέργειας και την σύνθεση των δομικών υλικών που είναι απαραίτητα για να παραχθούν τα νέα κυτταρικά συστατικά. Για να υποστηρίξει τον ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό, ο καρκίνος χρειάζεται έναν σημαντικό επαναπρογραμματισμό και «επιβάρυνση» του φυσιολογικού μεταβολικού μονοπατιού των κυττάρων.
Ο πρώτος ερευνητής που σημείωσε τον ειδικό μεταβολισμό του καρκίνου ήταν ο Γερμανός βιοχημικός Οτο Βάρμπουργκ, που το 1924 παρατήρησε πως τα καρκινικά κύτταρα έχουν έναν ιδιαίτερο τρόπο να χρησιμοποιούν την γλυκόζη για να ενεργοποιήσουν το κύτταρο.
«Παρόλο που μια σειρά βιοχημικών μονοπατιών στα φυσιολογικά κύτταρα ήταν πλήρως χαρτογραφημένη στη διάρκεια του περασμένου αιώνα, μάς λείπει ακόμα η πλήρης κατανόηση της χρήσης, της ρύθμισης και του επαναπρογραμματισμού τους όσον αφορά τον καρκίνο», λέει ο Βίτκαπ.
«Αυτή τη στιγμή έχουμε κάτι σαν έναν στατικό οδικό χάρτη. Ξέρουμε πού είναι οι δρόμοι, αλλά δεν γνωρίζουμε πόση κίνηση έχουν, τόσο αυτοί, όσο και οι διασταυρώσεις», λέει η Τζι Χου, μεταδιδακτορική ερευνήτρια στο Κολούμπια και πρώτη συγγραφέας της μελέτης.
«Αυτό που χρειάζονται οι ερευνητές είναι κάτι παρόμοιο με το Google Traffic, που δείχνει τη ροή και τις δυναμικές αλλαγές στην κίνηση των αυτοκινήτων».
Η μελέτη των Χου και Βίτκαπ είναι ένα σημαντικό βήμα προς την επίτευξη μιας δυναμικής οπτικής στον μεταβολισμό του καρκίνου. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι οι αλλαγές στην έκφραση των όγκων είναι σημαντικές μεταξύ διαφορετικών όγκων. Αν και μερικές μεταβολικές αλλαγές, όπως η αύξηση στη βιοσύνθεση των νουκλεοτιδίων και η γλυκόλυση, φαίνεται να είναι πιο συχνές στους όγκους, άλλες όπως η οξειδωτική φωσφορυλίωση, είναι ετερογενείς.
«Η μελέτη μας δείχνει ξεκάθαρα πως δεν υπάρχουν ενιαίες και καθολικές αλλαγές στο μεταβολισμό του καρκίνου», λέει ο Δρ Μάθιου Βαν Ντερ Χέιντεν, επίκουρος καθηγητής στο ΜΙΤ, συγγραφέας της μελέτης. «Αυτό σημαίνει πως για να κατανοήσουν την μετατροπή στο μεταβολισμό του καρκίνου οι ερευνητές πρέπει να λάβουν υπόψιν τους το πώς διαφορετικοί τύποι καρκινικών όγκων προσαρμόζουν το μεταβολισμό τους, ώστε να καλύψουν τις δικές τους συγκεκριμένες ανάγκες».
Οι ερευνητές διαπίστωσαν επίσης πως οι αλλαγές έκφρασης μπορούν να μιμηθούν ή να συνεργαστούν με καρκινικές μεταλλάξεις, προκειμένου να οδηγηθούν στον σχηματισμό όγκου. Ενα αξιοσημείωτο παράδειγμα είναι το ένζυμο ισοκιτρική αφυδρογονάση. Σε μερικούς καρκίνους όπως το γλοιοβλάστωμα και η οξεία μυελογενής λευχαιμία, οι μεταλλάξεις του ενζύμου είναι γνωστό ότι παράγουν έναν συγκεκριμένο μεταβολίτη που ονομάζεται 2-υδροξυγλουταράτη (2-hydroxyglutarate), ο οποίος προωθεί την ανάπτυξη του όγκου. Η ομάδα του Κολούμπια βρήκε ότι η έκφραση της ισοκιτρικής αφυδρογονάσης αυξάνει σημαντικά τους όγκους με επαναλαμβανόμενες μεταλλάξεις. Μια τέτοια υπερέκφραση μπορεί να δημιουργήσει ένα αποτελεσματικό ενζυματικό εργοστάσιο για την υπερπαραγωγή της 2-υδροξυγλουταράτης.
Η ανάλυση οδήγησε επίσης σε ενδιαφέροντα συμπεράσματα σχετικά με τον καρκίνο του παχέος εντέρου. Σε μερικούς άλλους καρκίνους οι μεταλλάξεις σε δύο ένζυμα – ηλεκτρική αφυδρογονάση και φουμαρική υδρατάση – μπορεί να προωθήσει τον σχηματισμό όγκου ως αποτέλεσμα της εκροής από τα μιτοχόνδρια και της συσσώρευσης των υποστρωμάτων τους. Οι ερευνητές βρήκαν πως στον καρκίνο του παχέος εντέρου η συσσώρευση αυτών των μεταβολιτών μπορεί να προκαλέσει μια σημαντική μείωση στην έκφραση των ενζύμων. Αυτό επιβεβαιώθηκε όταν τα μεταβολισμικά δεδομένα από ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου έδειξαν σημαντικά υψηλότερες συγκεντρώσεις φουμαράσης στους όγκους απ’ ό,τι στον φυσιολογικό ιστό.
«Αυτά είναι μερικά μόνο παραδείγματα για το πώς τα καρκινικά κύτταρα χρησιμοποιούν διαφορετικούς δημιουργικούς μηχανισμούς για να επισκιάσουν τον μεταβολισμό των φυσιολογικών κυττάρων για τους δικούς τους σκοπούς», λέει ο Δρ Βίτκαπ.
Για τους ερευνητές του καρκίνου που αναζητούν νέα στοχευμένα φάρμακα, η ομάδα του Δρ Βίτκαπ βρήκε επίσης εκατοντάδες διαφορές στη χρήση των ισοενζύμων, ανάμεσα στα φυσιολογικά και τα καρκινικά κύτταρα. Το γεγονός αυτό προσφέρει πρόσθετες δυνατότητες για να απενεργοποιηθούν τα καύσιμα του καρκίνου και οι γραμμές εφοδιασμού του.
Τα ισοένζυμα συχνά καταλύουν τις ίδιες αντιδράσεις αλλά έχουν διαφορετικές κινητικές ιδιότητες: Μερικά δρουν γρήγορα και διατηρούν την ταχεία ανάπτυξή τους, ενώ άλλα είναι υποτονικά. Στον καρκίνο του νεφρού και του ήπατος, για παράδειγμα, η ταχεία ενέργεια του ισοένζυμου αλδολάση ευνοεί τον γρήγορο πολλαπλασιασμό των κυττάρων – βρέθηκε να είναι πιο διαδεδομένη από την πιο χαρακτηριστική βραδυκίνητη εκδοχή που υπάρχει σε έναν φυσιολογικό ιστό του νεφρού ή του ήπατος.
Αν και μερικά παραδείγματα διαφορετικής έκφρασης των ισοενζύμων στους όγκους ήταν ήδη γνωστά, οι ερευνητές του Κολούμπια ταυτοποίησαν εκατοντάδες ισοένζυμα με ειδικά καρκινικά πρότυπα έκφρασης.
«Η αναστολή ειδικών ισοενζύμων σε όγκους μπορεί να είναι ένας τρόπος να χτυπήσουμε επιλεκτικά τα καρκινικά κύτταρα χωρίς να επηρεάσουμε τους φυσιολογικούς ιστούς που θα μπορούσαν να τα βγάλουν πέρα με άλλα ισοένζυμα», λέει η Δρ Χου.
Στην πραγματικότητα, μια πρόσφατη μελέτη από το εργαστήριο του Μάθιου Βαν Ντερ Χέιντεν κατέδειξε τη δυνατότητα στόχευσης ενός συγκεκριμένου ισοενζύμου, της πυροσταφυλικής κινάσης Μ2, η έκφραση της οποίας συχνά αυξάνει τους όγκους. «Η πλήρης ανάλυση της έκφρασης υποδηλώνει ότι μια παρόμοια προσέγγιση θα μπορούσε ενδεχομένως να εφαρμοστεί και σε άλλες περιπτώσεις», λέει ο Δρ Βαν Ντερ Χέιντεν.
Η στόχευση του μεταβολισμού μπορεί να είναι ένας τρόπος να χτυπήσουμε τον καρκίνο στη ρίζα του. «Τα καρκινικά κύτταρα συνήθως έχουν πολλούς τρόπους για να ενεργοποιήσουν το πρόγραμμα ανάπτυξής τους», λέει ο Δρ Βίτκαπ.
«Μπορείτε να χτυπήσετε ένα, αλλά τα κύτταρα θα βρουν συνήθως άλλα μονοπάτια για να ενεργοποιήσουν τον πολλαπλασιασμό. Η στόχευση του μεταβολισμού μπορεί να είναι πιο ισχυρή γιατί αν ένα κύτταρο λιμοκτονήσει από έλλειψη ενέργειας ή υλικών δεν θα έχει πουθενά να πάει».
* Η μελέτη έγινε για λογαριασμό του Ιατρικού Κέντρου του Πανεπιστημίου της Κολούμπια.