Η γήρανση του εγκεφάλου οφείλεται σε απώλεια ελέγχου της γονιδιακής ρύθμισης, υποδηλώνει μελέτη σε ποντίκια
Η γήρανση μπορεί να “σβήσει” τους επιγενετικούς δείκτες που ελέγχουν την έκφραση των γονιδίων στον εγκέφαλο, προκαλώντας μια χιονοστιβάδα ανεπιθύμητων συνεπειών, σύμφωνα με νέα μελέτη σε ποντίκια.
Μικροσκοπικά χημικά μηνύματα συνδεδεμένα με τον γενετικό μας κώδικα, γνωστά ως επιγενετικοί δείκτες, αλλάζουν με την ηλικία σε πολλά όργανα του ανθρώπινου σώματος, οδηγώντας στην ανάπτυξη «ρολογιών γήρανσης» που παρακολουθούν την απώλεια αυτών των επιγενετικών ετικετών σε συγκεκριμένες θέσεις του γονιδιώματος. Ωστόσο, χρειάζονται δεδομένα από πολύ περισσότερες περιοχές, ειδικά τον εγκέφαλο, για τον εντοπισμό διαδικασιών γήρανσης που θα μπορούσαν να επιβραδυνθούν ή να αντιστραφούν.
Τώρα, μια νέα μελέτη που δημοσιεύτηκε στις 11 Μαρτίου στο περιοδικό Cell χαρτογράφησε αυτές τις ετικέτες στον εγκέφαλο ποντικών, συγκεντρώνοντας δεδομένα από πάνω από 200.000 κύτταρα στον πιο σύνθετο επιγενετικό άτλαντα γήρανσης που έχει δημιουργηθεί ποτέ. Η μελέτη αποκάλυψε πώς η γήρανση επηρεάζει διαφορετικές περιοχές του εγκεφάλου και αποτελεί ένα σκαλοπάτι για παρόμοιες μελέτες στον ανθρώπινο εγκέφαλο.
Συνολικά, η έρευνα παρουσιάζει μια εικόνα γονιδιωμάτων που σταδιακά χάνουν τον έλεγχο των πιο ουσιωδών λειτουργιών τους με την πάροδο του χρόνου.
«Δείχνει ότι η γήρανση δεν είναι μόνο φθορά, αλλά απώλεια ελέγχου στον τρόπο που ρυθμίζονται τα γονίδια», δήλωσε ο David Sinclair, γενετιστής στο Πανεπιστήμιο Χάρβαρντ, ο οποίος δεν συμμετείχε στη μελέτη.
Πώς χρησιμοποιείτε το DNA σας;
Παρά την απίστευτη ποικιλομορφία των τύπων κυττάρων στο σώμα, κάθε κύτταρο, ανεξάρτητα από τον ρόλο του, περιέχει το ίδιο γονιδίωμα.
«Η ίδια η αλληλουχία του DNA δεν είναι αρκετή για να καθορίσει πώς δημιουργείτε ένα κύτταρο», δήλωσε ο Joseph Ecker, γενετιστής στο Ινστιτούτο Salk στο Σαν Ντιέγκο και συν-συγγραφέας της νέας μελέτης. Αντ’ αυτού, η επιγενετική ρύθμιση αποφασίζει πώς εκφράζονται τα γονίδια ενός κυττάρου. Ο αυστηρός επιγενετικός έλεγχος είναι ιδιαίτερα σημαντικός στον εγκέφαλο, όπου οι νευρώνες πρέπει να διαρκέσουν μια ζωή και δεν αντέχουν το λάθος στην έκφραση γονιδίων και την αλλαγή της φυσιολογίας τους.
Στη νέα μελέτη, ο Ecker συνεργάστηκε στενά με την Margarita Behrens, νευροεπιστήμονα στο Ινστιτούτο Salk. Οι ερευνητές εξέτασαν τους εγκεφάλους ποντικών σε τρεις ηλικίες: νεαρή ηλικία (2 μηνών), ενήλικη ζωή (9 μηνών) και μεγάλη ηλικία (18 μηνών). Έκοψαν αυτούς τους εγκεφάλους σε 18 υπερλεπτές φέτες. Εξήγαγαν κυτταρικούς πυρήνες που περιείχαν DNA από τις φέτες και ανέλυσαν βασικά επιγενετικά σήματα.
Το ένα, που ονομάζεται μεθυλίωση, περιλαμβάνει την προσθήκη μιας μικρής χημικής ετικέτας, που ονομάζεται μεθυλομάδα, σε βάσεις DNA. Η μεθυλίωση τείνει να “κλείνει” την έκφραση των γονιδίων, και η ομάδα του Ecker είδε ότι τα γονιδιώματα των ποντικών τους έχαναν τις μεθυλο-ετικέτες τους με την ηλικία.
Για παράδειγμα, τα γονίδια που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό σύστημα εκφράζονταν πιο ενεργά από το συνηθισμένο σε ανοσοκύτταρα του εγκεφάλου που ονομάζονται μικρογλοία σε ηλικιωμένα ποντίκια, λόγω της μείωσης των μεθυλο-ομάδων που σιγούν αυτά τα γονίδια.
Αυτή η απομεθυλίωση συνέβη σε ολόκληρο το γονιδίωμα και θα μπορούσε να έχει πολλαπλασιαστικό αποτέλεσμα, καθώς συνέβη σε θέσεις τρανσποζονίων, δηλαδή «ενεργών γονιδίων». Πρόκειται για επαναλαμβανόμενες αλληλουχίες DNA που μπορούν να αντιγραφούν και να επικολληθούν αλλού στο γονιδίωμα. Η επαναλαμβανόμενη «μεταπήδηση» γονιδίων μπορεί να διαταράξει την έκφραση πολλών άλλων γονιδίων στη διαδικασία, οδηγώντας δυνητικά σε συνέπειες για τη λειτουργία του εγκεφάλου. Αυτά τα γενετικά στοιχεία έχουν παραμείνει στο παρασκήνιο, σύμφωνα με τον Sinclair. «Αυτά είναι γονίδια που έχουμε σε μεγάλο βαθμό παραβλέψει, yet παρακολουθούνται αξιοσημείωτα καλά με τη γήρανση, υποδηλώνοντας ότι μπορεί να χάνουμε τον έλεγχο σε τμήματα του γονιδιώματος που είναι κεντρικά για τη γήρανση του εγκεφάλου», είπε.
Η ομάδα ανέλυσε επίσης τη δομή της χρωματίνης, του συμπλέγματος DNA και πρωτεϊνών που οργανώνει τα γονίδιά μας σε πυκνά συσκευασμένα χρωμοσώματα. Η ομάδα βρήκε ότι η αυξημένη έκφραση γονιδίων στον γηράσκοντα εγκέφαλο άλλαξε τη δομή της χρωματίνης, προσθέτοντας επιπλέον μικρές, σφιχτές θηλιές που ονομάζονται τοπολογικά συσχετισμένες περιοχές (TADs), οι οποίες είναι διαμερίσματα εντός του γονιδιώματος που οργανώνουν την έκφραση γονιδίων. Η ομάδα έγραψε στη μελέτη ότι ο αυξημένος αριθμός TADs θα μπορούσε να χρησιμεύσει ως ένας νέος δείκτης γήρανσης.
Είναι η επιγενετική το κλειδί για τη “σούπερ-γήρανση”;
Η απώλεια ελέγχου των γονιδιωμάτων στις λειτουργίες τους θα μπορούσε να έχει σημαντικές συνέπειες για τον τρόπο λειτουργίας των σωμάτων μας στην προχωρημένη ηλικία. Οι Ecker και Behrens δήλωσαν ότι το σώμα αντιδρά στις αυξημένες δραστηριότητες των ενεργών γονιδίων με ανοσοποιητικές αντιδράσεις που σκοτώνουν εγκεφαλικά κύτταρα και θα μπορούσαν δυνητικά να διαταράξουν την ευαίσθητη νευρική αρχιτεκτονική. Επισήμαναν μια πρόσφατη δημοσίευση στο περιοδικό Nature που έδειξε ότι οι «σούπερ-γηράσκοντες» που διατηρούν υψηλή γνωστική απόδοση στην προχωρημένη ηλικία έχουν περισσότερα πρόδρομα κύτταρα στα κέντρα μνήμης των εγκεφάλων τους. Οι Ecker και Behrens δήλωσαν στο Live Science ότι οι σούπερ-γηράσκοντες ενδέχεται να έχουν χαμηλότερα επίπεδα ενεργοποίησης ενεργών γονιδίων, γεγονός που με τη σειρά του μπορεί να διατηρήσει αυτά και άλλα σημαντικά νευρωνικά κύτταρα ζωντανά για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα.
Για αυτούς τους επιστήμονες, η τρέχουσα έρευνα αποτελεί ένα βήμα προς την επίτευξη ενός μεγαλύτερου στόχου: την επιγενετική αλληλούχιση του ανθρώπινου εγκεφάλου.