Ενισχύεται το σύστημα καθαρισμού του εγκεφάλου για την απομάκρυνση πρωτεϊνών του Alzheimer
Εντοπίστηκαν για πρώτη φορά φάρμακα που ενισχύουν το σύστημα αποβολής αποβλήτων του εγκεφάλου, ώστε να μπορεί να απομακρύνει καλύτερα τις πρωτεΐνες που σχετίζονται με τη νόσο του Alzheimer. Ο συνδυασμός μιας θεραπείας που χρησιμοποιείται συνήθως ως ηρεμιστικό με ένα φάρμακο που αποτρέπει την επικίνδυνα χαμηλή αρτηριακή πίεση φαίνεται να απομακρύνει με ασφάλεια και αποτελεσματικότητα τις πρωτεΐνες που συνδέονται με τη νόσο, καθυστερώντας ενδεχομένως την έναρξή της κατά επτά χρόνια.
«Αυτό είναι ένα σημαντικό βήμα προς τα εμπρός», δήλωσε ο Shiju Gu από το Πανεπιστήμιο του Χάρβαρντ, ο οποίος δεν συμμετείχε στην έρευνα. «Θα μπορούσε να ωφελήσει άτομα με νευροεκφυλιστικές παθήσεις, αλλά ακόμη και για υγιή άτομα, ίσως θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για να μεγιστοποιήσει τη λειτουργία του εγκεφάλου.»
Ο εγκέφαλός μας απομακρύνει μεταβολικά απόβλητα μέσω του γλυμφικού συστήματος, ενός δικτύου καναλιών που περιβάλλουν τα αιμοφόρα αγγεία και διοχετεύουν υγρό αποβλήτων στο λεμφικό σύστημα, από όπου μεταφέρεται στο αίμα για απόρριψη.
Το γλυμφικό σύστημα είναι πιο ενεργό κατά τις βαθύτερες φάσεις του ύπνου, όταν τα βραδέα εγκεφαλικά κύματα βοηθούν στην προώθηση του υγρού αποβλήτων αφού έχει απελευθερωθεί από τα εγκεφαλικά κύτταρα. Ωστόσο, εξασθενεί με την ηλικία, και ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια της νόσου του Alzheimer.
Ερευνητές έχουν διαπιστώσει προηγουμένως ότι η δεξμεδετομιδίνη, ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται συνήθως ως ηρεμιστικό σε ιατρικές διαδικασίες, ενισχύει αυτά τα εγκεφαλικά κύματα σε ποντίκια. Επίσης, βελτίωσε την ικανότητα του εγκεφάλου να απομακρύνει υγρό αποβλήτων και επιβράδυνε τη γνωστική έκπτωση σε μοντέλα Alzheimer σε ποντίκια.
Για να διερευνήσουν τις επιδράσεις της δεξμεδετομιδίνης σε ανθρώπους, ο Paul Dagum, από την φαρμακευτική εταιρεία Applied Cognition στο Redwood City της Καλιφόρνια, και οι συνεργάτες του, στρατολόγησαν 19 ενήλικες – μέσου όρου ηλικίας 60 ετών – οι οποίοι στερήθηκαν ύπνου για ένα βράδυ σε εργαστήριο. Το πρωί μετά, οι συμμετέχοντες – οι οποίοι δεν είχαν χρόνιες ιατρικές παθήσεις ή προβλήματα που σχετίζονται με τον εγκέφαλο – παρείχαν δείγματα αίματος για να λειτουργήσουν ως αρχικές μετρήσεις.
Στη συνέχεια, τους χορηγήθηκαν 4 ώρες κατά τις οποίες έλαβαν μια έγχυση δεξμεδετομιδίνης. Έλαβαν επίσης ένα φάρμακο που ονομάζεται μιδοδρίνη, το οποίο αντιμετωπίζει τη χαμηλή αρτηριακή πίεση, μια κοινή παρενέργεια της δεξμεδετομιδίνης. Όταν ξύπνησαν, οι συμμετέχοντες παρείχαν ένα επιπλέον δείγμα αίματος.
Λίγες εβδομάδες αργότερα, οι ερευνητές επανέλαβαν το πείραμα, αλλά αυτή τη φορά, οι συμμετέχοντες είχαν ένα χάπι placebo και εγχύσεις φυσιολογικού ορού. Στη συνέχεια, οι ερευνητές συνέκριναν τα δύο μετα-υπνοβίας δείγματα αίματος, λαμβάνοντας υπόψη τις διαφορές στα δύο αρχικά δείγματα.
Αυτό αποκάλυψε ότι η λήψη δεξμεδετομιδίνης και μιδοδρίνης, την οποία η εταιρεία ονομάζει συλλογικά ACX-02, απομάκρυνε δύο πρωτεΐνες, την αμυλοειδή και την ταυ, που είναι ιδιαίτερα επιρρεπείς σε εσφαλμένη αναδίπλωση και σχηματισμό συσσωματωμάτων, πιο αποτελεσματικά από την παρέμβαση placebo/φυσιολογικού ορού.
Η ομάδα εκτιμά ότι εάν η επίδραση του ACX-02 διατηρηθεί για αρκετά χρόνια, θα μπορούσε να καθυστερήσει την έναρξη ή την επιδείνωση της νόσου του Alzheimer κατά περίπου επτά χρόνια, βάσει των επιπέδων εσφαλμένης αναδίπλωσης αμυλοειδούς που παρατηρούνται συνήθως σε άτομα που αναπτύσσουν τη νόσο, δήλωσε ο Dagum. «Αυτό θα ήταν ένα σημαντικό, ουσιαστικό αποτέλεσμα για όσους διατρέχουν κίνδυνο», πρόσθεσε το μέλος της ομάδας Jeff Iliff από το Πανεπιστήμιο της Ουάσινγκτον στο Σιάτλ.
Ο Gu συμφωνεί ότι η κλίμακα της βελτίωσης που παρατηρήθηκε με το ACX-02 θα μπορούσε να προσφέρει ανακούφιση από το Alzheimer για περίπου επτά χρόνια, αλλά προσθέτει ότι αυτή είναι απλώς μια εκτίμηση. «Ακόμα δεν γνωρίζουμε εάν αυτή η θεραπεία μειώνει πράγματι τα συσσωματώματα αμυλοειδούς και ταυ στον εγκέφαλο, τα οποία θεωρούνται από πολλούς ως η κινητήρια δύναμη πίσω από τα συμπτώματα του Alzheimer», είπε.
Η Natalie Beschorner από το Γερμανικό Κέντρο Νευροεκφυλιστικών Νοσημάτων στη Βόννη αναφέρει ότι αυτή η εκτίμηση βασίζεται στην υπόθεση ότι η μείωση των δεικτών αμυλοειδούς στο αίμα συνδέεται με μείωση των συσσωματωμάτων αμυλοειδούς στον εγκέφαλο, η οποία με τη σειρά της μπορεί να μειώσει την πρόοδο του Alzheimer. «Επομένως, ενώ ο υπολογισμός υποδηλώνει μια δυνητικά ουσιαστική επίδραση, θα πρέπει να θεωρείται ως υπόθεση και όχι ως πρόβλεψη κλινικού οφέλους», δήλωσε.
Περαιτέρω ανάλυση αποκάλυψε ότι το ACX-02 φαίνεται να λειτουργεί ενισχύοντας τον αριθμό των βραδέων εγκεφαλικών κυμάτων κατά τη διάρκεια μιας φάσης ύπνου στην οποία ο εγκέφαλος μεταβαίνει από ένα ελαφρύ σε ένα βαθύτερο στάδιο. Φαίνεται επίσης να αυξάνει τη ροή των υγρών μέσω του εγκεφάλου, έτσι ώστε τα απόβλητα να απομακρύνονται ταχύτερα. Τέλος, φαίνεται να προκαλεί διαστολή και συστολή των αιμοφόρων αγγείων με μεγαλύτερη ισχύ, κάτι που σπρώχνει τα υγρά πιο δυναμικά μέσω των γλυμφικών καναλιών, δήλωσε ο Iliff.
Θεραπείες με αντισώματα που απομακρύνουν τα συσσωματώματα αμυλοειδούς, όπως η lecanemab και η donanemab, είναι εγκεκριμένες στις ΗΠΑ και το ΗΒ, αλλά ο αντίκτυπός τους στα συμπτώματα είναι περιορισμένος, και οι παρενέργειες περιλαμβάνουν αιμορραγία και πρήξιμο στον εγκέφαλο. «Υπάρχει τεράστια ανάγκη για νέες θεραπείες – γνωρίζουμε ότι τα αντισώματα που χρησιμοποιούνται επί του παρόντος για τη νόσο του Alzheimer δεν λειτουργούν πραγματικά, και μπορούν να προκαλέσουν σοβαρές παρενέργειες», δήλωσε η Beschorner.
Δεν παρατηρήθηκαν σοβαρές παρενέργειες στη δοκιμή του Iliff. Η ενίσχυση του γλυμφικού συστήματος δεν ενεργοποιεί τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος του εγκεφάλου με τον τρόπο που το κάνουν οι θεραπείες με αντισώματα, κάτι που αυξάνει γρήγορα τον κίνδυνο παρενεργειών, δήλωσε ο Dagum. Το ACX-02 απομακρύνει τόσο το αμυλοειδές-β όσο και την ταυ. Αυτό μπορεί να σημαίνει ότι τα γνωστικά του οφέλη είναι μεγαλύτερα, δήλωσε ο Dagum, προσθέτοντας ότι η ομάδα σχεδιάζει να το επαληθεύσει σε μελέτες που περιλαμβάνουν άτομα με Alzheimer πρώιμου σταδίου.
Ο Gu αποδέχεται ότι προηγούμενες προσπάθειες απομάκρυνσης του εσφαλμένα αναδιπλωμένου αμυλοειδούς-β και ταυ από τους εγκεφάλους ατόμων με Alzheimer είχαν περιορισμένα οφέλη. Ωστόσο, πρόσθεσε ότι εάν η νέα προσέγγιση είναι ασφαλής και αποτελεσματική, θα μπορούσε να έχει ευρεία χρήση. «Θα μπορούσε να ωφελήσει άτομα με άλλες παθήσεις του εγκεφάλου που προκαλούνται από τη συσσώρευση εσφαλμένα αναδιπλωμένων πρωτεϊνών, όπως η νόσος του Πάρκινσον», ανέφερε. «Ίσως ακόμη και να είναι δυνατόν να αναπτυχθεί μια μορφή χαπιού της δεξμεδετομιδίνης για τη θεραπεία των ελλειμμάτων προσοχής μετά από στέρηση ύπνου», δήλωσε ο Iliff.