Μπορεί το λίθιο να εξηγήσει — και να θεραπεύσει — την άνοια;

Μια ομάδα ερευνητών από την Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ μπορεί να βρήκε μια απάντηση: η έλλειψη λιθίου στον εγκέφαλο.

Η εργασία, που δημοσιεύθηκε την Τετάρτη στο Nature, δείχνει για πρώτη φορά ότι το λίθιο υπάρχει φυσικά στον εγκέφαλο, τον προστατεύει από νευροεκφυλιστικές διαδικασίες και διατηρεί τη φυσιολογική λειτουργία όλων των κύριων τύπων κυττάρων του εγκεφάλου. Τα ευρήματα — που προήλθαν από μια σειρά πειραμάτων σε ποντίκια και από αναλύσεις ανθρώπινων ιστών εγκεφάλου και δειγμάτων αίματος από άτομα σε διάφορα στάδια γνωστικής υγείας — χρειάστηκαν 10 χρόνια για να ολοκληρωθούν.

Οι επιστήμονες διαπίστωσαν ότι η απώλεια λιθίου στον ανθρώπινο εγκέφαλο είναι μία από τις πρώτες αλλαγές που οδηγούν στην άνοια, ενώ σε ποντίκια, η παρόμοια εξάντληση του λιθίου επιτάχυνε την παθολογία του εγκεφάλου και την πτώση της μνήμης. Η ομάδα διαπίστωσε επίσης ότι τα μειωμένα επίπεδα λιθίου προέρχονταν από την πρόσδεση σε αμυλοειδή πλάκες και την μειωμένη πρόσληψη στον εγκέφαλο. Σε μια τελική σειρά πειραμάτων, η ομάδα βρήκε έναν νέο συνδυασμό λιθίου που αποφεύγει την πρόσδεση σε αμυλοειδείς πλάκες και αποκατάστησε τη μνήμη σε ποντίκια.

Τα αποτελέσματα ενώνουν παρατηρήσεις δεκαετιών σε ασθενείς, παρέχοντας μια νέα θεωρία της νόσου και μια νέα στρατηγική για πρώιμη διάγνωση, πρόληψη και θεραπεία.

Η άνοια επηρεάζει περίπου 400 εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως, περιλαμβάνοντας μια σειρά από ανωμαλίες στον εγκέφαλο — όπως συστάδες της πρωτεΐνης αμυλοειδούς βήτα, νευροϊνίδια της πρωτεΐνης ταυ, και απώλεια μιας προστατευτικής πρωτεΐνης που ονομάζεται REST — αλλά αυτές ποτέ δεν εξήγησαν πλήρως την ιστορία της νόσου. Για παράδειγμα, κάποιοι άνθρωποι με τέτοιες ανωμαλίες δεν εμφανίζουν σημάδια γνωστικής πτώσης. Και οι πρόσφατα αναπτυγμένες θεραπείες που στοχεύουν την αμυλοειδή βήτα συνήθως δεν αναστρέφουν την απώλεια μνήμης και μειώνουν μόλις ελαφρώς τον ρυθμό πτώσης.

Είναι επίσης σαφές ότι γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες επηρεάζουν τον κίνδυνο εμφάνισης άνοιας, αλλά οι επιστήμονες δεν έχουν καταλάβει γιατί κάποιοι άνθρωποι με τους ίδιους παράγοντες κινδύνου αναπτύσσουν τη νόσο ενώ άλλοι δεν το κάνουν.

Το λίθιο, δήλωσαν οι συγγραφείς της μελέτης, μπορεί να είναι ένας κρίσιμος χαμένος σύνδεσμος.

“Η ιδέα ότι η έλλειψη λιθίου θα μπορούσε να είναι αιτία της άνοιας είναι νέα και υποδηλώνει μια διαφορετική θεραπευτική προσέγγιση,” δήλωσε ο ανώτερος συγγραφέας Bruce Yankner, καθηγητής γενετικής και νευρολογίας στο Ινστιτούτο Blavatnik του HMS, ο οποίος τη δεκαετία του 1990 ήταν ο πρώτος που απέδειξε ότι η αμυλοειδής βήτα είναι τοξική.

Η μελέτη εγείρει ελπίδες ότι οι ερευνητές θα μπορούσαν κάποια μέρα να χρησιμοποιήσουν το λίθιο για να θεραπεύσουν τη νόσο στο σύνολό της, αντί να επικεντρώνονται σε μια μόνο πτυχή όπως η αμυλοειδής βήτα ή η ταυ, είπε.

Ανακαλύφθηκε ότι καθώς η αμυλοειδής βήτα αρχίζει να σχηματίζει καταθέσεις στα πρώιμα στάδια της άνοιας σε ανθρώπους και ποντίκια, προσδένεται στο λίθιο, μειώνοντας τη λειτουργία του στον εγκέφαλο. Τα χαμηλότερα επίπεδα λιθίου επηρεάζουν όλους τους κύριους τύπους εγκεφαλικών κυττάρων και, στα ποντίκια, προκαλούν αλλαγές που αναπαράγουν τη νόσο της άνοιας, συμπεριλαμβανομένης της απώλειας μνήμης.

Οι συγγραφείς εντόπισαν μια κατηγορία ενώσεων λιθίου που μπορούν να αποφύγουν την πρόσδεση από την αμυλοειδή βήτα. Η θεραπεία ποντικιών με την πιο ισχυρή ένωση που αποφεύγει την αμυλοειδή βήτα, που ονομάζεται λιθίου ορατάτη, ανέστρεψε την παθολογία της άνοιας, προφύλαξε από τη βλάβη των εγκεφαλικών κυττάρων και αποκατέστησε τη μνήμη.

Αν και τα ευρήματα πρέπει να επιβεβαιωθούν σε ανθρώπους μέσω κλινικών δοκιμών, υποδηλώνουν ότι η μέτρηση των επιπέδων λιθίου θα μπορούσε να βοηθήσει στην ανίχνευση πρώιμων περιπτώσεων άνοιας. Επιπλέον, τα ευρήματα υποδεικνύουν τη σημασία της δοκιμής ενώσεων λιθίου που αποφεύγουν την αμυλοειδή για θεραπεία ή πρόληψη.

Άλλες ενώσεις λιθίου χρησιμοποιούνται ήδη για τη θεραπεία της διπολικής διαταραχής και της σοβαρής καταθλιπτικής διαταραχής, αλλά χορηγούνται σε πολύ υψηλότερες συγκεντρώσεις που μπορεί να είναι τοξικές, ειδικά για ηλικιωμένα άτομα. Η ομάδα του Yankner διαπίστωσε ότι η λιθίου ορατάτη είναι αποτελεσματική σε μία χιλιόστη αυτής της δόσης — αρκετή για να μιμηθεί το φυσικό επίπεδο λιθίου στον εγκέφαλο. Ποντίκια που θεραπεύθηκαν σχεδόν καθ’ όλη τη διάρκεια της ενήλικης ζωής τους δεν παρουσίασαν καμία ένδειξη τοξικότητας.

“Πρέπει να είμαστε προσεκτικοί στην εξαγωγή συμπερασμάτων από πειραματόζωα, και ποτέ δεν ξέρεις μέχρι να το δοκιμάσεις σε μια ελεγχόμενη κλινική δοκιμή σε ανθρώπους,” είπε ο Yankner. “Αλλά μέχρι τώρα, τα αποτελέσματα είναι πολύ ενθαρρυντικά.”

Η έλλειψη λιθίου είναι ένα πρώιμο σημάδι της άνοιας

Ο Yankner ενδιαφέρθηκε για το λίθιο ενώ το χρησιμοποιούσε για να μελετήσει την νευροπροστατευτική πρωτεΐνη REST. Ωστόσο, η ανακάλυψη αν το λίθιο υπάρχει στον ανθρώπινο εγκέφαλο και αν τα επίπεδά του αλλάζουν καθώς η νευροεκφύλιση αναπτύσσεται και προχωρά, απαιτούσε πρόσβαση σε εγκεφαλικό ιστό, που γενικά δεν μπορεί να αποκτηθεί από ζωντανούς ανθρώπους.

Έτσι, το εργαστήριο συνεργάστηκε με το Rush Memory and Aging Project στο Σικάγο, το οποίο διαθέτει τράπεζα μεταθανάτιου εγκεφαλικού ιστού δωρεάς από χιλιάδες συμμετέχοντες της μελέτης σε όλο το φάσμα της γνωστικής υγείας και της νόσου.

Η ύπαρξη αυτού του φάσματος ήταν κρίσιμη διότι η προσπάθεια μελέτης του εγκεφάλου στα προχωρημένα στάδια της άνοιας είναι σαν να κοιτάζεις ένα πεδίο μάχης μετά από πόλεμο, είπε ο Yankner. Υπάρχει πολύς ζημιά και είναι δύσκολο να πεις πώς ξεκίνησαν όλα. Αλλά στα πρώιμα στάδια, “πριν ο εγκέφαλος υποστεί σοβαρή ζημιά, μπορείς να πάρεις σημαντικές ενδείξεις,” είπε.

Με επικεφαλής τον πρώτο συγγραφέα Liviu Aron, ανώτερο ερευνητικό συνεργάτη στο εργαστήριο Yankner, η ομάδα χρησιμοποίησε έναν προηγμένο τύπο μαζικής φασματομετρίας για να μετρήσει ίχνη περίπου 30 διαφορετικών μετάλλων στους εγκεφάλους και το αίμα γνωστικά υγιών ανθρώπων, εκείνων σε πρώιμο στάδιο άνοιας που ονομάζεται ήπια γνωστική βλάβη, και εκείνων με προχωρημένη άνοια.

Το λίθιο ήταν το μόνο μέταλλο που είχε σημαντικά διαφορετικά επίπεδα μεταξύ των ομάδων και άλλαξε στα πρώιμα στάδια απώλειας μνήμης. Τα επίπεδά του ήταν υψηλά στους γνωστικά υγιείς δωρητές αλλά μειώθηκαν δραματικά σε εκείνους με ήπια βλάβη ή πλήρη άνοια.

Η ομάδα αναπαρήγαγε τα ευρήματα σε δείγματα που ελήφθησαν από πολλές τράπεζες εγκεφάλου σε εθνικό επίπεδο.

Η παρατήρηση αυτή συμφωνεί με προηγούμενες πληθυσμιακές μελέτες που δείχνουν ότι υψηλότερα επίπεδα λιθίου στο περιβάλλον, συμπεριλαμβανομένου του πόσιμου νερού, συνδέονται με χαμηλότερα ποσοστά άνοιας.

Αλλά η νέα μελέτη προχώρησε περαιτέρω, παρατηρώντας απευθείας το λίθιο στους εγκεφάλους ανθρώπων που δεν είχαν λάβει λίθιο ως θεραπεία, καθορίζοντας μια σειρά που συνιστά φυσιολογικά επίπεδα και αποδεικνύοντας ότι το λίθιο παίζει σημαντικό ρόλο στην φυσιολογία του εγκεφάλου.

“Αποδεικνύεται ότι το λίθιο είναι σαν άλλες θρεπτικές ουσίες που παίρνουμε από το περιβάλλον, όπως το σίδηρο και η βιταμίνη C,” είπε ο Yankner. “Είναι η πρώτη φορά που κάποιος δείχνει ότι το λίθιο υπάρχει σε φυσικό επίπεδο που έχει βιολογική σημασία χωρίς να το δίνει ως φάρμακο.”

Κατόπιν, ο Yankner και οι συνεργάτες του προχώρησαν ένα βήμα παραπέρα. Δείξαν σε ποντίκια ότι η έλλειψη λιθίου δεν σχετίζεται απλώς με την άνοια — βοηθά στην ώθηση της.

Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η διατροφή υγιών ποντικών με περιορισμένο λίθιο κατέβασε τα επίπεδα λιθίου στον εγκέφαλό τους σε επίπεδο παρόμοιο με εκείνο των ασθενών με άνοια. Αυτό φάνηκε να επιταχύνει τη διαδικασία γήρανσης, προκαλώντας φλεγμονή στον εγκέφαλο, απώλεια συνάψεων μεταξύ των νευρώνων και γνωστική πτώση.

Σε μοντέλα ποντικών με άνοια, η εξάντληση λιθίου επιτάχυνε δραματικά το σχηματισμό πλάκας αμυλοειδούς βήτα και δομών που μοιάζουν με νευροϊνίδια. Η έλλειψη λιθίου ενεργοποίησε επίσης φλεγμονώδη κύτταρα στον εγκέφαλο που ονομάζονται μικρογλοία, μειώνοντας την ικανότητά τους να διασπούν το αμυλοειδές, προκάλεσε την απώλεια συνάψεων, αξόνων και μυελίνης που προστατεύει τους νευρώνες, και επιτάχυνε τη γνωστική πτώση και την απώλεια μνήμης — όλα χαρακτηριστικά της άνοιας.

Τα πειράματα σε ποντίκια αποκάλυψαν επίσης ότι το λίθιο άλλαξε τη δραστηριότητα γονιδίων που είναι γνωστά ότι αυξάνουν ή μειώνουν τον κίνδυνο άνοιας, συμπεριλαμβανομένου του πιο γνωστού, APOE.

Η αναπλήρωση λιθίου δίνοντας στα ποντίκια λιθίου ορατάτη στο νερό τους ανέστρεψε τη βλάβη που σχετίζεται με τη νόσο και αποκατέστησε τη λειτουργία της μνήμης, ακόμη και σε μεγαλύτερα ποντίκια με προχωρημένη νόσο. Σημαντικά, η διατήρηση σταθε

via