Οι επιστήμονες ανακάλυψαν νέους τρόπους ρύθμισης για την υποβάθμιση της πρωτεΐνης
Οι πρωτεΐνες δεν διαρκούν για πάντα. Οταν φθείρονται υποβαθμίζονται σε αμινοξέα, τα οποία θα ανακυκλωθούν σε νέες πρωτεΐνες.
Ερευνητές του Πανεπιστημίου Ροκφέλερ και του Ινστιτούτου Howard Hughes έχουν προσδιορίσει έναν νέο τρόπο ανακύκλωσης των πρωτεϊνών, το πρωτεάσωμα που φροντίζει τις ανεπιθύμητες και δυνητικά τοξικές πρωτεΐνες, ένα εύρημα που έχει επιπτώσεις στη θεραπεία της απώλειας μυϊκής μάζας, τον νευροεκφυλισμό και τον καρκίνο.
Οι επιστήμονες έχουν συμφωνήσει στην άποψη ότι το πρωτεάσωμα είναι συνεχώς ενεργό, καταστρέφοντας τις πρωτεΐνες που έχουν υπερβεί τη διάρκεια ζωής τους. Ενα μεγάλο μέρος τους τώρα υποστηρίζει πως το πρωτεάσωμα ρυθμίζει δυναμικά αναδιατάσσοντας την δραστηριότητά του, όταν το κύτταρο έχει να φέρει εις πέρας έναν ιδιαίτερα βαρύ κύκλο εργασιών με τις πρωτεΐνες.
Ο μεταδιδακτορικός συνεργάτης Παρκ Τσο και ο Χέρμαν Στέλερ επικεφαλής του εργαστηρίου Strang στο Ροκφέλερ, έδειξαν πως ένα ένζυμο που ονομάζεται τανκυράση ρυθμίζει τη δραστηριότητα του πρωτεασώματος. Επιπλέον, οι Τσο και Στέλερ παρουσίασαν ένα μικρό μόριο που ονομάζεται XAV939 και αρχικά αναγνωρίστηκε από επιστήμονες της Novartis που το ανέπτυξαν ως θεραπευτικό για τον καρκίνο του παχέος εντέρου, το οποίο αναστέλλει την τανκυράση και μπλοκάρει τη δραστηριότητα του πρωτεασώματος. Η έρευνα δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Cell.
«Τα ευρήματά μας έχουν τεράστιες επιπτώσεις για την κλινική χρήση, δεδομένου ότι δίνουν νέο νόημα σε μια υπάρχουσα κατηγορία της ένωσης μικρών μορίων», λέει ο Στέλερ. «Ειδικότερα δείχνει ότι οι αναστολείς τανκυράσης μπορεί να είναι κλινικά χρήσιμοι για τη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος».
Η τανκυράση αρχικά αναγνωρίστηκε στα τέλη της δεκαετίας του 1990 από την Τίτια ντε Λάνγκε, του Ροκφέλερ και τους συνεργάτες της στο Εργαστήριο Κυτταρικής Βιολογίας και Γενετικής και έδειξε ότι παίζει ρόλο στην επιμήκυνση των τελομερών, δομών που προστατεύουν και καλύπτουν τα άκρα των χρωμοσωμάτων.
Το πρωτεάσωμα είναι σήμερα ένας στόχος για την ανάπτυξη θεραπειών κατά του καρκίνου. Η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) έχει εγκρίνει το velcade, έναν αναστολέα πρωτεασώματος, για τη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος και του λεμφώματος από κύτταρα του μανδύα. Ωστόσο, οι ασθενείς στους οποίους χορηγείται μπορεί να παρουσιάσουν περιφερική νευροπάθεια.
Τα κύτταρα του πολλαπλού μυελώματος χρειάζονται αυξημένη δραστηριότητα πρωτεασώματος για να επιβιώσουν. Σύμφωνα με τη μελέτη των Τσο και Στέλερ το XAV939 μπορεί να εμποδίσει την ανάπτυξη των πολλαπλών κυττάρων μυελώματος αναστέλλοντας τη συναρμολόγηση των συμπληρωματικών πρωτεασωμάτων χωρίς να επηρεάσει το βασικό επίπεδο πρωτεασωμάτων στο κύτταρο. Αυτή η επιλεκτική στόχευση μπορεί να σημαίνει λιγότερες παρενέργειες για τους ασθενείς.
«Φάρμακα όπως το XAV939, που αναστέλλουν το πρωτεάσωμα μέσω άλλων μηχανισμών όπως το velcade μπορεί να έχουν σημαντική κλινική αξία», λέει ο Steller.
Τα ευρήματα των Τσο και Στέλερ συνδέθηκαν επίσης για πρώτη φορά με τον μεταβολισμό και τη ρύθμιση του πρωτεασώματος. Μερικές φορές το πρωτεάσωμα απορροφά πάρα πολύ πρωτεΐνη, κάτι που μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια μυών», επισημαίνει ο Στέλερ.
«Η ανακάλυψη αυτή αποκαλύπτει τις θεμελιώδεις γνώσεις για την υποβάθμιση της πρωτεΐνης, που είναι μια διαδικασία σημαντική για τη φυσιολογική κυτταρική βιολογία και βασικός παράγοντας σε διαταραχές όπως απώλεια μυϊκής μάζας και του νευροεκφυλισμού», λέει ο Στέλερ.
«Επίσης, μπορούν να διαφωτίσουν τη συνεχιζόμενη έρευνα για θεραπείες κατά του καρκίνου, αποδεικνύοντας τον αντίκτυπο της βασικής έρευνας για την ανάπτυξή του», καταλήγει.