Γιατί το Αλκοόλ Εμποδίζει την Αναγέννηση του Ήπατος, Ακόμη και Όταν το Κόψετε

Η μακροχρόνια κατανάλωση αλκοόλ προκαλεί βλάβες στο ήπαρ, διαταράσσοντας την ικανότητά του να αναγεννάται. Ερευνητές από το Πανεπιστήμιο του Illinois και συνεργάτες τους ανακάλυψαν ότι η φλεγμονή παρεμβαίνει στη διαδικασία παραγωγής πρωτεϊνών, αφήνοντας τα ηπατικά κύτταρα σε μια μεταβατική κατάσταση.
Η κατανάλωση μεγάλης ποσότητας αλκοόλ μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα του ήπατος να αυτοεπιδιορθώνεται, αφήνοντας τα κύτταρα σε μια ενδιάμεση κατάσταση μεταξύ της φυσιολογικής λειτουργίας και της αναγέννησης, ακόμη και μετά τη διακοπή της κατανάλωσης αλκοόλ. Αυτό προκύπτει από νέα έρευνα του Πανεπιστημίου του Illinois Urbana-Champaign σε συνεργασία με το Πανεπιστήμιο Duke και το Chan Zuckerberg Biohub Chicago.
Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι αυτή η στάσιμη κατάσταση προκύπτει όταν η φλεγμονή διαταράσσει τη μάτισμα του RNA κατά την παραγωγή πρωτεϊνών, μια διαδικασία απαραίτητη για τη σωστή λειτουργία των κυττάρων. Τα ευρήματά τους, που δημοσιεύθηκαν στο Nature Communications, υποδεικνύουν νέους πιθανούς στόχους για τη θεραπεία αυτής της απειλητικής για τη ζωή κατάστασης.
Αν και το ήπαρ είναι γνωστό για την αξιοσημείωτη ικανότητά του να αναγεννάται μετά από τραυματισμό ή μερική αφαίρεση, αυτή η ικανότητα μειώνεται σε άτομα με αλκοολική ηπατική νόσο, την κύρια αιτία θανάτων που σχετίζονται με το ήπαρ παγκοσμίως, υπεύθυνη για περίπου 3 εκατομμύρια θανάτους κάθε χρόνο.
**Διερευνώντας την αποτυχία της αναγέννησης**
“Γνωρίζαμε ότι το ήπαρ σταματά να λειτουργεί και να αναγεννάται σε ασθενείς με αλκοολική ηπατίτιδα και κίρρωση, ακόμη και όταν ο ασθενής έχει σταματήσει να καταναλώνει αλκοόλ, αλλά δεν γνωρίζαμε γιατί”, δήλωσε ο καθηγητής βιοχημείας του Πανεπιστημίου του Illinois, Auinash Kalsotra, ο οποίος συν-ηγείται της μελέτης με την καθηγήτρια της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Duke, Anna Mae Diehl. “Η μόνη πραγματική σωτήρια θεραπευτική επιλογή όταν ένας ασθενής φτάσει στο στάδιο της ηπατικής ανεπάρκειας σε αυτές τις ασθένειες είναι η μεταμόσχευση. Αλλά αν κατανοούσαμε γιατί αυτά τα ήπατα αποτυγχάνουν, ίσως θα μπορούσαμε να παρέμβουμε”.
Τα εργαστήρια των Kalsotra και Diehl διερευνούν τους μοριακούς και κυτταρικούς μηχανισμούς που οδηγούν στην αναγέννηση του ήπατος. Τα τελευταία πέντε χρόνια, η εργασία τους έχει δείξει ότι τα ηπατικά κύτταρα αναγεννώνται επαναπρογραμματίζοντας την έκφραση των γονιδίων τους για να επιστρέψουν σε μια εμβρυϊκή προγονική κατάσταση, όπου μπορούν να πολλαπλασιαστούν πριν μεταβούν ξανά σε πλήρως ώριμα, λειτουργικά κύτταρα. Βασιζόμενοι σε αυτή την κατανόηση, η ομάδα ξεκίνησε να προσδιορίσει πώς αυτές οι αναγεννητικές οδοί επηρεάζονται στην αλκοολική ηπατική νόσο.
Οι ερευνητές συνέκριναν δείγματα υγιών ηπατικών κυττάρων με δείγματα ηπατικών κυττάρων με αλκοολική ηπατίτιδα ή κίρρωση που ελήφθησαν από το Νοσοκομείο Johns Hopkins μέσω μιας πρωτοβουλίας που υποστηρίζεται από το Εθνικό Ινστιτούτο για την Κατάχρηση Αλκοόλ και τον Αλκοολισμό, μέρος των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας.
**Κύτταρα σε μεταβατική κατάσταση**
Η αρχική παρατήρηση των ερευνητών σε άρρωστα ήπατα ήταν ότι, αν και τα κατεστραμμένα κύτταρα είχαν αρχίσει να μετατοπίζονται προς μια αναγεννητική κατάσταση, δεν μπόρεσαν να ολοκληρώσουν τη μετάβαση και κόλλησαν σε ένα ενδιάμεσο στάδιο.
“Δεν είναι ούτε λειτουργικά ενήλικα κύτταρα ούτε πολλαπλασιαστικά προγονικά κύτταρα. Δεδομένου ότι δεν λειτουργούν, ασκείται περισσότερη πίεση στα υπόλοιπα κύτταρα. Έτσι, προσπαθούν να αναγεννηθούν και καταλήγουν σε αυτή την μη παραγωγική κατάσταση, και αυτό προκαλεί ηπατική ανεπάρκεια”, δήλωσαν οι μεταπτυχιακοί φοιτητές του Πανεπιστημίου του Illinois, Ullas Chembazhi και Sushant Bangru, οι πρώτοι συγγραφείς της μελέτης.
Για να καταλάβει γιατί τα κύτταρα κόλλησαν σε αυτή την κατάσταση, η ομάδα διερεύνησε ποιες πρωτεΐνες παράγονταν από τα ηπατικά κύτταρα και, με τη σειρά τους, τα μόρια RNA που μετέφεραν τις οδηγίες για αυτές τις πρωτεΐνες από το DNA στον μηχανισμό δημιουργίας πρωτεϊνών του κυττάρου.
**Εσφαλμένη μάτισμα RNA σε άρρωστα ήπατα**
Ενώ οι περισσότερες μελέτες επικεντρώνονται μόνο στις συνολικές ποσότητες RNA ή πρωτεΐνης σε ένα κύτταρο, η ομάδα του Kalsotra χρησιμοποίησε τεχνολογία βαθιάς αλληλούχισης RNA και υπολογιστικές αναλύσεις για να εστιάσει στη μάτισμα των θραυσμάτων RNA, ένα βασικό βήμα για τη σύνδεση διαφορετικών τμημάτων γενετικών οδηγιών για την παραγωγή πρωτεϊνών.
“Συγκρίνοντας τα δείγματα, είδαμε ότι το RNA υπέστη εσφαλμένη μάτισμα σε μεγάλο βαθμό στην αλκοολική ηπατική νόσο, σε χιλιάδες γονίδια, και επηρέαζε σημαντικές λειτουργίες των πρωτεϊνών”, δήλωσε ο Kalsotra, ο οποίος είναι επίσης συνδεδεμένος με το Ινστιτούτο Γονιδιωματικής Βιολογίας Carl R. Woese στο Illinois.
Οι ερευνητές βρήκαν έναν πιθανό παράγοντα της εσφαλμένης μάτισμα του RNA: τα κατεστραμμένα από το αλκοόλ ηπατικά κύτταρα είχαν έλλειψη της πρωτεΐνης ESRP2, η οποία συνδέεται με το RNA για να το ματίσει σωστά.
**Ο ρόλος της ανεπάρκειας ESRP2**
“Οι πρωτεΐνες λειτουργούν σε ένα πολύ συγκεκριμένο μέρος του κυττάρου και αυτό κατευθύνεται από αλληλουχίες εντός της πρωτεΐνης που μεταφέρουν την πρωτεΐνη σε αυτό το συγκεκριμένο σημείο. Βρήκαμε ότι, σε πολλές περιπτώσεις, η αλληλουχία που υπαγορεύει πού εντοπίζεται η πρωτεΐνη μέσα σε ένα κύτταρο είχε υποστεί εσφαλμένη μάτισμα. Γι’ αυτό ήταν σημαντικό να κάνουμε τις πολλαπλές αναλύσεις που κάναμε”, δήλωσε ο Kalsotra, μέλος επίσης του Chan Zuckerberg Biohub Chicago. “Υπήρχε η ίδια ποσότητα RNA και πρωτεΐνης, αλλά η πρωτεΐνη δεν ήταν στο σωστό μέρος για να λειτουργήσει. Λόγω της εσφαλμένης μάτισμα, βασικές πρωτεΐνες που απαιτούνται για την παραγωγική αναγέννηση του ήπατος κόλλησαν στο κυτταρόπλασμα, ενώ έπρεπε να βρίσκονται στον πυρήνα”.
Για να επαληθεύσουν ότι η ανεπάρκεια ESRP2 ήταν πιθανός ένοχος, οι ερευνητές μελέτησαν ποντίκια χωρίς το γονίδιο που παράγει ESRP2. Εμφάνισαν παρόμοια ηπατική βλάβη και αποτυχία αναγέννησης με αυτή που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με προχωρημένη αλκοολική ηπατίτιδα.
**Φλεγμονή ως η αιτία**
Αλλά γιατί έλειπε το ESRP2 από τα ηπατικά κύτταρα ασθενών με αλκοολική ηπατίτιδα; Μετά από έρευνα, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι τα υποστηρικτικά κύτταρα του ήπατος και τα ανοσοκύτταρα, που έλκονται στον ηπατικό ιστό που έχει υποστεί βλάβη από την επεξεργασία αλκοόλ, απελευθέρωσαν μεγάλες ποσότητες φλεγμονωδών παραγόντων και αυξητικών παραγόντων. Αυτοί οι παράγοντες καταστέλλουν την παραγωγή και τη δραστηριότητα του ESRP2.
Για να επαληθεύσουν αυτό το εύρημα, οι ερευνητές επεξεργάστηκαν καλλιέργειες ηπατικών κυττάρων με ένα μόριο που αναστέλλει τον υποδοχέα για έναν από τους παράγοντες που προάγουν τη φλεγμονή. Τα επίπεδα ESRP2 ανέκαμψαν και η δραστηριότητα μάτισμα διορθώθηκε, υποδεικνύοντας την οδό ως πιθανό θεραπευτικό στόχο.
“Ελπίζω ότι αυτά τα ευρήματα θα γίνουν εφαλτήριο για μελλοντικές κλινικές μελέτες. Μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε αυτά τα εσφαλμένα ματισμένα RNA ως διαγνωστικούς δείκτες ή να αναπτύξουμε θεραπείες που μπορούν να περιορίσουν τη φλεγμονή. Και αν μπορέσουμε να διορθώσουμε τα ελαττώματα μάτισμα, τότε ίσως μπορέσουμε να βελτιώσουμε την ανάκαμψη και να αποκαταστήσουμε τα κατεστραμμένα ήπατα”, δήλωσε ο Kalsotra.
[Reference: “Dysregulated RNA splicing impairs regeneration in alcohol-associated liver disease” by Ullas V. Chembazhi, Sushant Bangru, Rajesh Kumar Dutta, Diptatanu Das, Brandon Peiffer, Subhashis Natua, Katelyn Toohill, Aurelia Leona, Ishita Purwar, Anuprova Bhowmik, Yogesh Goyal, Zhaoli Sun, Anna Mae Diehl and Auinash Kalsotra, 10 September 2025, Nature Communications.]