Το γονίδιο στο χρωμόσωμα X μπορεί να εξηγήσει τους υψηλούς δείκτες πολλαπλής σκλήρυνσης στις γυναίκες
Ένα γονίδιο συνδεδεμένο με τον χρωμόσωμα X, γνωστό ως KDM6A, δείχνει περισσότερη δραστηριότητα στις γυναίκες σε σχέση με τους άνδρες και συνδέεται με την εγκεφαλική φλεγμονή, κάτι που μπορεί να εξηγήσει τους υψηλότερους δείκτες πολλαπλής σκλήρυνσης που παρατηρούνται στις γυναίκες.
Η εγκεφαλική φλεγμονή μπορεί να ενισχύεται από ένα γονίδιο στον χρωμόσωμα X, όπως προτείνει μια νέα μελέτη σε πειραματόζωα.
Στις θηλυκά ποντίκια, που φέρουν δύο χρωμοσώματα X, ένα φάρμακο κατά του διαβήτη που ονομάζεται μετφορμίνη μπορεί να λειτουργήσει κατά της φλεγμονής αυτής.
Εάν αυτά τα ευρήματα επιβεβαιωθούν σε μελλοντικές μελέτες, θα μπορούσαν να συμβάλουν στην αποκάλυψη του μακροχρόνιου μυστηρίου του γιατί οι γυναίκες, που έχουν δύο αντίγραφα αυτού του γονιδίου που προκαλεί φλεγμονή, είναι πιο επιρρεπείς σε ορισμένες αυτοάνοσες ασθένειες, ειδικά μετά την εμμηνόπαυση.
Μια ανισότητα μεταξύ των φύλων
Το σώμα μας επιτηρείται από ανοσοποιητικά κύτταρα που παρέχουν προστασία κατά των βακτηρίων και των ιών, αλλά μερικές φορές αυτές οι άμυνες στρέφονται εναντίον μας. Στην αυτοάνοση νόσο της πολλαπλής σκλήρυνσης (MS), για παράδειγμα, το ανοσοποιητικό σύστημα επιτίθεται στη μυελίνη, την λιπαρή μόνωση που περιβάλλει τις νευρικές ίνες στον εγκέφαλο και το νωτιαίο μυελό. Αυτό οδηγεί σε συμπτώματα όπως αδυναμία στους μύες και δυσκολία στο περπάτημα, καθώς και προβλήματα μνήμης και σκέψης.
Η νόσος είναι δύο έως τρεις φορές πιο κοινή στις γυναίκες απ’ ότι στους άνδρες, και τα συμπτώματα συχνά γίνονται πιο αναπηρικά μετά την εμμηνόπαυση. Ωστόσο, μέχρι πρόσφατα, οι επιστήμονες δεν ήξεραν γιατί.
Η Δρ. Rhonda Voskuhl, νευρολόγος και νευροεπιστήμονας στο UCLA, έχει ερευνήσει αυτό το μυστήριο εδώ και δεκαετίες. Τα κλινικά δεδομένα που δείχνουν υψηλότερους δείκτες νόσου στις γυναίκες είναι “μια πολύ πολύτιμη ένδειξη” ότι η διαφορά μπορεί να οφείλεται σε ένα γονίδιο που σχετίζεται με τον χρωμόσωμα X, είπε η Voskuhl στην Live Science.
Αυτό συμβαίνει γιατί οι γυναίκες συνήθως κληρονομούν ένα χρωμόσωμα X από κάθε γονέα, ενώ οι άνδρες κληρονομούν μόνο ένα από τις μητέρες τους. Κανονικά, ένα σύνολο γονιδίων που σχετίζονται με τον χρωμόσωμα X στις γυναίκες είναι σιωπηλό, αφήνοντας μόνο ένα ενεργό γονίδιο από τη μητέρα ή τον πατέρα. Όμως, μια χούφτα γονίδια ξεφεύγουν από αυτή τη “σιωπή του X”, είπε η Voskuhl στην Live Science, δίνοντας στις γυναίκες μια ενισχυμένη δόση δραστηριότητας γονιδίων που σχετίζονται με τον χρωμόσωμα X.
Για να δουν αν τα γονίδια που σχετίζονται με τον χρωμόσωμα X μπορεί να εξηγούν τους υψηλότερους δείκτες MS στις γυναίκες, η Voskuhl και οι συνεργάτες της εξέτασαν υπάρχοντα δεδομένα για ανθρώπινες μικρογλοιακές κυττάρων, τα κύρια ανοσοποιητικά κύτταρα στον εγκέφαλο. Εξέτασαν κύτταρα και από άνδρες και από γυναίκες με MS.
Σε σύγκριση με εκείνα από τους άνδρες, τα μικρογλοιακά κύτταρα των γυναικών είχαν υψηλότερα επίπεδα μιας πρωτεΐνης που ονομάζεται KDM6A, η οποία κωδικοποιείται από το γονίδιο KDM6A στον χρωμόσωμα X. Τα κύτταρα των γυναικών εμφάνιζαν επίσης υψηλότερα επίπεδα δραστηριότητας γονιδίων που σχετίζονται με την ανοσία.
Για να ερευνήσουν τον ρόλο του γονιδίου KDM6A στον εγκέφαλο, η Voskuhl και οι συνεργάτες της χρησιμοποίησαν τεχνικές για να “απενεργοποιήσουν” τη δραστηριότητα του γονιδίου σε ποντίκια — συγκεκριμένα στα μικρογλοιακά τους κύτταρα. Στη συνέχεια, προκάλεσαν μια κατάσταση παρόμοια με τη MS στα ποντίκια χρησιμοποιώντας καθιερωμένες μεθόδους.
Οι θηλυκές απενεργοποιημένες ποντίκες περπατούσαν καλύτερα, και ο ιστός του εγκεφάλου τους είχε λιγότερη νευρική βλάβη και περισσότερες ανέπαφες, καλυμμένες με μυελίνη νευρικές ίνες σε σχέση με τις θηλυκές ποντίκες που είχαν ένα λειτουργικό γονίδιο KDM6A. Οι απενεργοποιημένες θηλυκές ποντίκες παρουσίαζαν επίσης λιγότερη διείσδυση από ανοσοποιητικά κύτταρα, που ονομάζονται T κύτταρα, σε σχέση με τις θηλυκές ποντίκες που είχαν λειτουργικά γονίδια KDM6A.
Ωστόσο, η διαγραφή του γονιδίου KDM6A δεν είχε καμία επίδραση στα αρσενικά ποντίκια, ανέφεραν οι ερευνητές στη νέα μελέτη, που δημοσιεύθηκε στις 15 Οκτωβρίου στο περιοδικό Science Translational Medicine. Η ανακάλυψη υποδηλώνει ότι το γονίδιο KDM6A μπορεί να τροφοδοτεί την εγκεφαλική φλεγμονή στις γυναίκες επειδή έχουν δύο αντίγραφα του και ένα αντίγραφο “ξεφεύγει” από την σιωπή. Έτσι, οι γυναίκες μπορεί να λαμβάνουν μια αυξημένη δόση της πρωτεΐνης KDM6A.
Οι ερευνητές αναζητούσαν στη συνέχεια ένα φάρμακο που θα μπορούσε να μιμηθεί τις επιδράσεις της διαγραφής του KDM6A. Προηγούμενες μελέτες είχαν δείξει ότι η μετφορμίνη μπορεί να μπλοκάρει το ένζυμο KDM6A σε άλλους τύπους κυττάρων, οπότε η Voskuhl αναρωτήθηκε αν θα είχε την ίδια επίδραση στα μικρογλοιακά. Η ομάδα της ανακάλυψε ότι η μετφορμίνη ηρεμούσε την εγκεφαλική φλεγμονή και βελτίωνε τα συμπτώματα στα θηλυκά ποντίκια, ενώ είχε μικρή επίδραση στα αρσενικά ποντίκια.
Αυτό δείχνει τη δυνατότητα για θεραπείες που να είναι συγκεκριμένες ανά φύλο, δεδομένου ότι τόσο η δραστηριότητα KDM6A όσο και οι επιδράσεις της μετφορμίνης διαφέρουν μεταξύ ανδρών και γυναικών. Εάν μια τέτοια θεραπεία δοκιμάζονταν μόνο σε άνδρες ή σε ένα μεικτό δείγμα συμμετεχόντων, η αποτελεσματικότητά της στις γυναίκες μπορεί να μην ήταν εμφανής, εξήγησε η Voskuhl. Έτσι, δεδομένα από γυναίκες θα πρέπει να συλλέγονται και να αναλύονται απομονωμένα.
“Είναι μια λαμπρή μελέτη,” είπε ο Δρ. Lawrence Steinman, νευρολόγος στο Πανεπιστήμιο του Στάνφορντ, ο οποίος δεν συμμετείχε στην έρευνα, διότι εντοπίζει ένα από τα κύρια γονίδια που καθιστούν τις γυναίκες πιο ευάλωτες στη MS. Είναι “ένα ακόμα βήμα προς τα εμπρός” στην κατανόηση του πώς το KDM6A διαμορφώνει την ανοσοποιητική δραστηριότητα στον εγκέφαλο και κρατάει τα μικρογλοιακά “στην ήσυχη πλευρά”, είπε ο Steinman στην Live Science.
Απαιτούνται follow-up μελέτες και κλινικές δοκιμές για να προσδιοριστούν οι πιο κλινικά αποτελεσματικοί τρόποι για να αποκλειστεί το KDM6A στα μικρογλοιακά κυτταρα των γυναικών και να επιβεβαιωθεί ότι ένα τέτοιο φάρμακο θα ήταν θεραπευτικά ευεργετικό.
Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν επίσης μια αλληλεπίδραση μεταξύ ορμονών και φλεγμονής που σχετίζεται με τους χρωμοσώματα. Παλαιότερες εργασίες έχουν δείξει ότι τα οιστρογόνα γενικά αντισταθμίζουν τη φλεγμονή στο σώμα, βοηθώντας στην ισορροπία της ανοσοποιητικής δραστηριότητας που προστατεύει τον γυναικείο εγκέφαλο από παθογόνους παράγοντες και υπερβολική φλεγμονή κατά τη διάρκεια των αναπαραγωγικών ετών, είπε η Voskuhl.
“Έτσι, όταν τα επίπεδα οιστρογόνων πέφτουν στην εμμηνόπαυση,” είπε, “χάνεις αυτήν την προστασία.”
Disclaimer: Αυτό το άρθρο έχει ενημερωτικό χαρακτήρα και δεν προορίζεται να προσφέρει ιατρικές συμβουλές.