Το Υπνωτικό που Ίσως Σώζει τον Εγκέφαλο από το Αλτσχάιμερ: Νέα Ελπιδοφόρα Έρευνα

Η λεμβορεξάντη και παρόμοια φάρμακα ύπνου δείχνουν δυνατότητες για τη θεραπεία διαταραχών που σχετίζονται με την πρωτεΐνη tau, συμπεριλαμβανομένης της νόσου Αλτσχάιμερ. Νέα έρευνα από την Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Washington στο Σεντ Λούις δείχνει ότι ένα κοινώς χρησιμοποιούμενο φάρμακο ύπνου μπορεί να αποκαταστήσει τα φυσιολογικά πρότυπα ύπνου και να προστατεύσει ποντίκια από την εγκεφαλική βλάβη που συνδέεται με νευροεκφυλιστικές καταστάσεις… Ένα γνώριμο, εγκεκριμένο από τον FDA υπνωτικό αποκατέστησε τον πιο υγιεινό ύπνο και αμβλύνθηκε η εγκεφαλική βλάβη που προκαλείται από την πρωτεΐνη tau σε ποντίκια μοντέλου Αλτσχάιμερ, υποδεικνύοντας τα κυκλώματα ύπνου ως μοχλό κατά της νευροεκφύλισης. Αναστέλλοντας τη σηματοδότηση της ορεξίνης, το φάρμακο μείωσε την μη φυσιολογική tau και τη φλεγμονή, μια προσέγγιση που θα μπορούσε να συμπληρώσει τις θεραπείες κατά του αμυλοειδούς. Η λεμβορεξάντη και παρόμοια φάρμακα ύπνου δείχνουν δυνατότητες για τη θεραπεία διαταραχών που σχετίζονται με την πρωτεΐνη tau, συμπεριλαμβανομένης της νόσου Αλτσχάιμερ. Νέα έρευνα από την Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Washington στο Σεντ Λούις δείχνει ότι ένα κοινώς χρησιμοποιούμενο φάρμακο ύπνου μπορεί να αποκαταστήσει τα φυσιολογικά πρότυπα ύπνου και να προστατεύσει ποντίκια από την εγκεφαλική βλάβη που συνδέεται με νευροεκφυλιστικές καταστάσεις όπως η νόσος Αλτσχάιμερ. Το φάρμακο, η λεμβορεξάντη, μπλοκάρει τη συσσώρευση μιας μη φυσιολογικής μορφής της πρωτεΐνης tau στον εγκέφαλο, μειώνοντας έτσι τη φλεγμονή και την κυτταρική βλάβη που προκαλεί συνήθως η tau στην Αλτσχάιμερ. Τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η λεμβορεξάντη, μαζί με άλλα φάρμακα που δρουν με παρόμοιο τρόπο, θα μπορούσαν να προσφέρουν ελπίδα για τη θεραπεία ή την πρόληψη βλάβης που σχετίζεται με την πρωτεΐνη tau σε διάφορες νευροεκφυλιστικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένης της νόσου Αλτσχάιμερ, της προοδευτικής υπερπυρηνικής παράλυσης, του φλοιοβασικού συνδρόμου και ορισμένων μορφών μετωποκροταφικής άνοιας. Η μελέτη δημοσιεύθηκε πρόσφατα στο περιοδικό Nature Neuroscience. Σύνδεση της απώλειας ύπνου και της συσσώρευσης tau «Γνωρίζουμε εδώ και πολύ καιρό ότι η απώλεια ύπνου είναι παράγοντας κινδύνου για τη νόσο Αλτσχάιμερ», δήλωσε ο κύριος συγγραφέας David M. Holtzman, MD, Καθηγητής Νευρολογίας Barbara Burton και Reuben M. Morriss III στο WashU Medicine. «Σε αυτή τη νέα μελέτη, δείξαμε ότι η λεμβορεξάντη βελτιώνει τον ύπνο και μειώνει την μη φυσιολογική tau, η οποία φαίνεται να είναι ο κύριος παράγοντας της νευρολογικής βλάβης που παρατηρούμε στην Αλτσχάιμερ και σε διάφορες συναφείς διαταραχές. Ελπίζουμε ότι αυτό το εύρημα θα οδηγήσει σε περαιτέρω μελέτες αυτού του φαρμάκου ύπνου και στην ανάπτυξη νέων θεραπειών που μπορεί να είναι πιο αποτελεσματικές από τις τρέχουσες επιλογές είτε μόνες τους είτε σε συνδυασμό με άλλες διαθέσιμες θεραπείες. «Τα αντισώματα κατά του αμυλοειδούς που χρησιμοποιούμε τώρα για τη θεραπεία ασθενών με πρώιμη, ήπια άνοια Αλτσχάιμερ είναι χρήσιμα, αλλά δεν επιβραδύνουν την ασθένεια όσο θα θέλαμε», πρόσθεσε. «Χρειαζόμαστε τρόπους να μειώσουμε τη συσσώρευση της μη φυσιολογικής tau και τη συνοδευτική της φλεγμονή, και αυτός ο τύπος υπνωτικού αξίζει περαιτέρω διερεύνηση. Μας ενδιαφέρει αν η αντιμετώπιση τόσο του αμυλοειδούς όσο και της tau με έναν συνδυασμό θεραπειών θα μπορούσε να είναι πιο αποτελεσματική στην επιβράδυνση ή τη διακοπή της εξέλιξης αυτής της νόσου». Δοκιμή της λεμβορεξάντης σε μοντέλα ποντικών Ο Holtzman και οι συνεργάτες του ήταν από τους πρώτους που απέδειξαν ότι ο κακός ύπνος είναι παράγοντας κινδύνου για τη νόσο Αλτσχάιμερ, στενά συνδεδεμένος με τη συσσώρευση πρωτεϊνών όπως το αμυλοειδές και η tau. Σε προηγούμενες μελέτες χρησιμοποιώντας ποντίκια γενετικά προδιάθετα να αναπτύξουν αυτές τις εναποθέσεις πρωτεϊνών, έδειξαν ότι η απώλεια ύπνου επιταχύνει αυτή τη συσσώρευση. Η νεότερη έρευνά τους αποκάλυψε ότι η βελτίωση του ύπνου σε αυτά τα ποντίκια με λεμβορεξάντη μείωσε τους συσσωματώματα tau και μείωσε το επίπεδο του θανάτου των νευρικών κυττάρων που συνήθως συνδέεται με τη νόσο Αλτσχάιμερ. Μια νέα μελέτη από ερευνητές του WashU Medicine υποδηλώνει ότι η λεμβορεξάντη και τα υπνωτικά που λειτουργούν με τον ίδιο τρόπο θα μπορούσαν να βοηθήσουν στη θεραπεία ή την πρόληψη της βλάβης που προκαλείται από την επιβλαβή συσσώρευση της πρωτεΐνης tau σε πολλαπλές νευροεκφυλιστικές ασθένειες, συμπεριλαμβανομένης της Αλτσχάιμερ. Εμφανίζονται διατομές εγκεφαλικού ιστού από δύο ποντίκια γενετικά επιρρεπή στη συσσώρευση tau. Η θεραπεία με λεμβορεξάντη (δεξιά) οδηγεί σε μεγαλύτερο όγκο στον ιππόκαμπο (κεντρική μοβ σπείρα), σημαντικό για τη μνήμη, και μικρότερο κενό στον εγκεφαλικό ιστό (λευκός χώρος) σε σύγκριση με την απουσία θεραπείας (αριστερά). Πηγή: Samira Parhizkar/WashU Medicine Η πρωτεΐνη tau συσσωρεύεται στον εγκέφαλο σε διάφορες νευρολογικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένης της Αλτσχάιμερ, όπου προκαλεί φλεγμονή και εκφύλιση νευρώνων. Η ομάδα του Holtzman, με την Samira Parhizkar, PhD, ως πρώτη συγγραφέα, διερεύνησε τη λεμβορεξάντη εν μέρει επειδή στοχεύει περιοχές του εγκεφάλου ιδιαίτερα ευάλωτες στην μη φυσιολογική συσσώρευση tau. Σημαντικό είναι ότι δεν παρεμβαίνει στον κινητικό συντονισμό, ένα ζήτημα που συχνά τίθεται όταν εξετάζονται φάρμακα ύπνου για άτομα με άνοια. Μηχανισμός δράσης και συγκρίσεις Η λεμβορεξάντη ανήκει σε μια κατηγορία τριών εγκεκριμένων από τον FDA φαρμάκων ύπνου που δρουν ως ανταγωνιστές των υποδοχέων ορεξίνης. Οι ορεξίνες είναι μικρές πρωτεΐνες που ρυθμίζουν τον ύπνο δεσμευόμενες σε υποδοχείς στην επιφάνεια των κυττάρων. Αναστέλλοντας και τους δύο τύπους υποδοχέων ορεξίνης (1 και 2), η λεμβορεξάντη διαταράσσει τη δράση της ορεξίνης, επηρεάζοντας τον κύκλο ύπνου-εγρήγορσης και συναφείς διεργασίες όπως η ρύθμιση της όρεξης. Η φαρμακευτική εταιρεία Eisai παρείχε λεμβορεξάντη για αυτές τις μελέτες ως μέρος μιας ερευνητικής συνεργασίας με το WashU Medicine, με επίκεντρο την ανάπτυξη καινοτόμων θεραπειών για τη νόσο Αλτσχάιμερ, τη νόσο Πάρκινσον και άλλες νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Σε ποντίκια γενετικά επιρρεπή σε επιβλαβή συσσώρευση tau, η λεμβορεξάντη μείωσε την εγκεφαλική βλάβη σε σύγκριση με τα ποντίκια ελέγχου. Για παράδειγμα, εκείνα που έλαβαν λεμβορεξάντη εμφάνισαν 30% έως 40% μεγαλύτερο όγκο στον ιππόκαμπο — ένα μέρος του εγκεφάλου σημαντικό για τον σχηματισμό αναμνήσεων — σε σύγκριση με τα ποντίκια ελέγχου και εκείνα που έλαβαν ένα διαφορετικό φάρμακο ύπνου, τη ζολπιδέμη, η οποία ανήκει σε διαφορετική κατηγορία φαρμάκων. Η ζολπιδέμη αύξησε τον ύπνο αλλά δεν είχε κανένα από τα προστατευτικά αποτελέσματα κατά της συσσώρευσης tau στον εγκέφαλο που παρατηρήθηκαν με τη λεμβορεξάντη, υποδηλώνοντας ότι ο τύπος του υπνωτικού — ανταγωνιστής υποδοχέα ορεξίνης — είναι καθοριστικός για την παραγωγή των νευροπροστατευτικών επιδράσεων. Οι ερευνητές διαπίστωσαν επίσης ότι τα ευεργετικά αποτελέσματα παρατηρήθηκαν μόνο σε αρσενικά ποντίκια, κάτι που ακόμα προσπαθούν να κατανοήσουν. Η φυσιολογική πρωτεΐνη tau είναι σημαντική για τη διατήρηση της δομής και της λειτουργίας των νευρώνων. Όταν είναι υγιής, φέρει έναν μικρό αριθμό χημικών δεικτών που ονομάζονται φωσφορικές ομάδες. Αλλά όταν η tau συλλέγει πάρα πολλούς από αυτούς τους χημικούς δείκτες, μπορεί να συσσωρευτεί, οδηγώντας σε φλεγμονή και θάνατο νευρικών κυττάρων. Οι συγγραφείς διαπίστωσαν ότι αναστέλλοντας τους υποδοχείς ορεξίνης, η λεμβορεξάντη εμποδίζει την προσθήκη υπερβολικών δεικτών στην tau, βοηθώντας την tau να διατηρήσει τους υγιείς ρόλους της στον εγκέφαλο. Ο Holtzman δήλωσε ότι η ομάδα του συνεχίζει να διερευνά τους λόγους για τους οποίους οι νευροπροστατευτικές επιδράσεις της θεραπείας με λεμβορεξάντη παρατηρήθηκαν μόνο σε αρσενικά ποντίκια. Υπέθεσε ότι η διαφορά φύλου θα μπορούσε να οφείλεται στην παρατήρηση ότι τα θηλυκά ποντίκια με την ίδια γενετική προδιάθεση για συσσώρευση tau ανέπτυξαν λιγότερο σοβαρή νευροεκφύλιση σε σύγκριση με τα αρσενικά ποντίκια. Με λιγότερη αρχική βλάβη, οι πιθανές ευεργετικές επιδράσεις του φαρμάκου θα μπορούσαν να ήταν μικρότερες και πιο δύσκολο να εντοπιστούν.