Πιθανή θεραπεία για πολλές αυτοάνοσες παθήσεις

Το ανοσοποιητικό μας σύστημα στοχεύει συνεχώς κύτταρα που θεωρεί απειλή, επομένως είναι πολύ κακά νέα όταν τα «ακραία» ανοσοποιητικά κύτταρα στρέφονται κατά λάθος εναντίον μας, όπως συμβαίνει στις αυτοάνοσες παθήσεις. Οι υπάρχουσες θεραπείες καταστέλλουν αυτές τις επιθέσεις, αλλά δεν τις σταματούν. Ωστόσο, μια νέα προσέγγιση που αντιμετωπίζει την αιτία αυτών των διαταραχών, σκοτώνοντας τα «ακραία» κύτταρα, αποδεικνύεται εξαιρετικά επιτυχημένη.

«Όλες οι μεγάλες φαρμακευτικές εταιρείες ανεβαίνουν στο βαγόνι τώρα», λέει ο Reuben Benjamin στο King’s College London. Υπάρχουν δεκάδες κλινικές δοκιμές σε εξέλιξη παγκοσμίως, και οι πρώτες θεραπείες θα μπορούσαν να εγκριθούν ήδη από τον επόμενο χρόνο, λέει, καθώς αποδεικνύονται πολύ ανώτερες από τις τρέχουσες.

Το κλειδί αυτών των νέων θεραπειών είναι τα γενετικά τροποποιημένα κύτταρα γνωστά ως CAR T-κύτταρα. Αυτά προέρχονται από τα Τ-κύτταρα που το ανοσοποιητικό σας σύστημα χρησιμοποιεί συνήθως για να σκοτώσει εισβολείς βακτήρια ή κυττάρα που έχουν μολυνθεί από ιούς. Τα Τ-κύτταρα εξάγονται από ένα άτομο, προγραμματίζονται να επιτεθούν σε έναν συγκεκριμένο τύπο κυττάρου και στη συνέχεια επιστρέφονται σε αυτό το άτομο.

Τα CAR T-κύτταρα αναπτύχθηκαν αρχικά για τη θεραπεία καρκίνων. Μπορούν να κάνουν θαύματα, θεραπεύοντας ανθρώπους όταν όλες οι άλλες θεραπείες έχουν αποτύχει. Όμως, υπάρχουν πολλά προβλήματα με αυτά. Συγκεκριμένα, λειτουργούν μόνο για καρκίνους του αίματος, όπως η λευχαιμία, όχι για συμπαγείς όγκους. Και μπορούν να προκαλέσουν πολύ σοβαρές παρενέργειες, όπως φλεγμονή του εγκεφάλου, επηρεάζοντας την ομιλία και την κίνηση.

Οι καρκίνοι προκαλούνται από μεταλλαγμένα κύτταρα που συνεχίζουν να αναπτύσσονται και να διαιρούνται ενώ θα έπρεπε να σταματήσουν. Οι αυτοάνοσες παθήσεις είναι παρόμοιες καθώς προκαλούνται επίσης από «ακραία» κύτταρα, σε αυτή την περίπτωση αυτά που επιτίθενται κατά λάθος σε ένα συγκεκριμένο όργανο ή τύπο κυττάρου.

Για παράδειγμα, ο διαβήτης τύπου 1 προκαλείται από ανοσοποιητική επίθεση στα κύτταρα του παγκρέατος που παράγουν ινσουλίνη. Η σκλήρυνση κατά πλάκας προκαλείται από επίθεση στις μυελίνες που περιβάλλουν τα νεύρα. «Η λίστα των αυτοάνοσων παθήσεων είναι τεράστια», λέει ο Benjamin.

Αφού το σώμα δημιουργήσει νέα ανοσοποιητικά κύτταρα ως απόκριση σε μια λοίμωξη, αυτά περνούν από μια διαδικασία ελέγχου που θα έπρεπε να απομακρύνει όσα επιτίθενται κατά λάθος στο σώμα μας. Όμως, μερικές φορές αυτή η διαδικασία αποτυγχάνει, και αυτά τα «ακραία» κύτταρα μπορούν στη συνέχεια να παραμένουν για το υπόλοιπο της ζωής μας.

Γιατί συμβαίνει αυτό; Μια μελέτη που δημοσιεύθηκε νωρίτερα αυτό το μήνα επιβεβαίωσε μια ιδέα που προτάθηκε αρχικά τη δεκαετία του 1950, ότι αυτά τα «ακραία» κύτταρα έχουν μεταλλάξεις σε βασικά γονίδια που εμπλέκονται σε αυτή τη διαδικασία ελέγχου. Το αποτέλεσμα είναι ότι δεν αυτοκαταστρέφονται όταν θα έπρεπε – πράγμα που σημαίνει ότι οι αυτοάνοσες παθήσεις είναι ακόμη πιο παρόμοιες με τους καρκίνους από ό,τι πιστεύαμε.

Παρά την ομοιότητα, δεν ήταν προφανές ότι οι θεραπείες CAR T-κυττάρων που λειτουργούν στους καρκίνους θα λειτουργούσαν καλά για τις αυτοάνοσες παθήσεις. Ένα μεγάλο πρόβλημα είναι ότι τα «ακραία» ανοσοποιητικά κύτταρα δεν ξεχωρίζουν από το πλήθος, οπότε, αν θέλετε να εξαλείψετε κύτταρα που παράγουν αυτο-στοχευόμενα αντισώματα, πρέπει να σκοτώσετε τα περισσότερα από τα κύτταρα που παράγουν αντισώματα, όχι μόνο τα «ακραία».

Σε άτομα που θεραπεύονται για καρκίνους, τα CAR T-κύτταρα μπορούν να παραμένουν για πολλά χρόνια, κάτι που είναι χρήσιμο σε αυτή την περίπτωση. Αλλά φαινόταν ότι η χρήση τους για τη θεραπεία αυτοάνοσων παθήσεων θα άφηνε ένα τεράστιο κενό στις αμυντικές ικανότητες του ανοσοποιητικού των ατόμων.

«Θαυματουργά» αποτελέσματα

Ακόμα και με τους κινδύνους, πριν από περίπου πέντε χρόνια, η ομάδα του Fabian Müller στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο του Erlangen στη Γερμανία αποφάσισε να προχωρήσει και να θεραπεύσει άτομα με λύκο χρησιμοποιώντας CAR T-κύτταρα.

«Οι πρώτοι ασθενείς ήταν τόσο άρρωστοι που θα είχαν πεθάνει χωρίς τη θεραπεία», λέει ο Müller. Προς έκπληξη της ομάδας, τα CAR T-κύτταρα έκαναν τη δουλειά τους και στη συνέχεια εξαφανίστηκαν μετά από λίγους μήνες, επιτρέποντας στο ανοσοποιητικό σύστημα να ανακάμψει πλήρως.

«Ήμασταν απλώς τυχεροί, ειλικρινά», λέει ο Müller. Πιστεύει ότι τα CAR T-κύτταρα παραμένουν σε άτομα που θεραπεύονται για καρκίνο επειδή τα ανοσοποιητικά τους συστήματα είναι εξασθενημένα: οι καρκίνοι του αίματος προκαλούνται από ανοσοποιητικά κύτταρα που αναπτύσσονται ανεξέλεγκτα, οπότε οι θεραπείες τα στοχεύουν. Σε άτομα με αυτοάνοσες παθήσεις, αντίθετα, το ανοσοποιητικό σύστημα είναι άθικτο και αναγνωρίζει τα CAR T-κύτταρα ως ξένα, σκοτώνοντάς τα.

Και αυτές οι δυνητικά θανατηφόρες παρενέργειες – απλά δεν συμβαίνουν σε άτομα που θεραπεύονται για αυτοάνοσες παθήσεις. «Αυτό είναι πραγματικά θαυματουργό», λέει ο Müller. Καταρχάς, αλλάζει την ανάλυση κινδύνου-οφέλους, πράγμα που σημαίνει ότι η προσέγγιση δεν θα περιορίζεται απαραίτητα στις πιο σοβαρές περιπτώσεις.

Πιστεύει ότι υπάρχουν τρεις εξηγήσεις για τα εκπληκτικά ευρήματα. Πρώτον, τα CAR T-κύτταρα σκοτώνουν τεράστιους αριθμούς κυττάρων σε άτομα με προχωρημένους καρκίνους, αλλά έχουν πολύ λιγότερα κύτταρα να στοχεύσουν σε εκείνα με αυτοάνοσες παθήσεις. Δεύτερον, η ποιότητα των CAR T-κυττάρων από άτομα με αυτοάνοσες διαταραχές είναι υψηλότερη, πιθανώς επειδή δεν έχουν υποστεί θεραπείες που στοχεύουν καρκινικά ανοσοποιητικά κύτταρα. Τέλος, τα ανοσοποιητικά συστήματα ατόμων με καρκίνο μπορεί να απελευθερώνουν πολλά σήματα συναγερμού, προκαλώντας υπερβολική αντίδραση των CAR T-κυττάρων.

Παγκοσμίως, είναι πιθανό αρκετές εκατοντάδες άτομα να έχουν ήδη υποστεί θεραπεία για αυτοάνοσες νόσους χρησιμοποιώντας CAR T-κύτταρα, και ενώ τα αποτελέσματα των δοκιμών δεν έχουν ακόμη ανακοινωθεί, οι μελέτες περιπτώσεων υποδηλώνουν ότι είναι εξαιρετικά αποτελεσματικό για τη θεραπεία καταστάσεων όπως ο λύκος, η μυασθένεια gravis και η ελκώδης κολίτιδα. Οι γιατροί είναι προσεκτικοί στην ονομασία τους ως θεραπεία, αλλά όπου τα CAR T-κύτταρα εξαλείφουν όλα τα «ακραία» κύτταρα, αυτές οι θεραπείες θα μπορούσαν κάλλιστα να είναι αυτό.

«Στον κόσμο του καρκίνου, περιμένουμε συνήθως πέντε χρόνια πριν αρχίσουμε να μιλάμε για θεραπείες. Στον αυτοάνοσο κόσμο, απλώς δεν ξέρουμε», λέει ο Benjamin. Ακόμα κι αν τα «ακραία» κύτταρα κάνουν περιστασιακά επανεμφάνιση, τα άτομα μπορούν να υποβληθούν ξανά σε θεραπεία.

Απαιτείται κάποια προσοχή. Η ζημιά που προκαλείται από τα αυτο-στοχευόμενα ανοσοποιητικά κύτταρα δεν είναι πάντα αναστρέψιμη, ακόμη και αν οι επιθέσεις τους σταματήσουν. Και δεν είναι όλα τα «ακραία» ανοσοποιητικά κύτταρα εύκολο να στοχευτούν, οπότε μένει να φανεί σε πόσες αυτοάνοσες παθήσεις αυτή η προσέγγιση θα λειτουργήσει. Παρόλα αυτά, η λίστα των καταστάσεων για τις οποίες αναπτύσσονται θεραπείες περιλαμβάνει ακόμη και το άσθμα, που δεν είναι πραγματικά αυτοάνοση διαταραχή.

Το υψηλό κόστος των θεραπειών CAR T-κυττάρων θα είναι ένας ακόμη παράγοντας που περιορίζει την ευρεία διάδοσή τους. Η ανάγκη εξαγωγής κυττάρων από κάθε άτομο, η τροποποίησή τους και η αντικατάστασή τους είναι εξαιρετικά δαπανηρή.

Ωστόσο, υπάρχει λόγος για αισιοδοξία. Υπάρχουν οι λεγόμενες θεραπείες CAR T-κυττάρων «εκτός ραφιού», όπου τα Τ-κύτταρα από έναν μόνο δότη χρησιμοποιούνται για να θεραπεύσουν δεκάδες διαφορετικούς ασθενείς. Τα CAR T-κύτταρα «εκτός ραφιού» δεν λειτούργησαν καλά σε άτομα με καρκίνο, λέει ο Benjamin, επειδή δεν επέζησαν για πολύ στο σώμα των ανθρώπων. Αλλά για αυτοάνοσες παθήσεις, αυτό θα μπορούσε να είναι ένα πλεονέκτημα.

Στη συνέχεια, υπάρχουν τα «in vivo CAR T-κύτταρα». Εδώ, μετατρέπεις τα Τ-κύτταρα σε CAR T-κύτταρα μέσα στο σώμα ενός ατόμου, αντί σε εργαστήριο. Αυτό σημαίνει ότι ο καθένας μπορεί να λάβει την ίδια θεραπεία, μειώνοντας δραστικά το κόστος. «Υπάρχει τεράστιος ενθουσιασμός γι’ αυτό», λέει ο Benjamin.

Μπορεί να υπάρξουν απρόσμενες καθυστερήσεις μπροστά, αλλά, μέχρι στιγμής, η χρήση CAR T-κυττάρων για τη θεραπεία αυτοάνοσων παθήσεων λειτουργεί καλύτερα από ό, τι ο καθένας ονειρευόταν πριν από πέντε χρόνια. Αυτό είναι φανταστικό νέο για περίπου 1 στους 10 από εμάς που επηρεαζόμαστε από αυτές.