Νέα θεραπεία μειώνει τη “βλαβερή” χοληστερόλη κατά σχεδόν 50% χωρίς στατίνες

Η ερευνητική ομάδα επικεντρώθηκε στην PCSK9, μια πρωτεΐνη που παίζει κεντρικό ρόλο στη ρύθμιση των επιπέδων της λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDL-C), η οποία συχνά αποκαλείται “βλαβερή” χοληστερόλη. Σχεδίασαν μια μέθοδο για να μπλοκάρουν την παραγωγή αυτής της πρωτεΐνης χρησιμοποιώντας εξειδικευμένα μόρια βασισμένα στο DNA, γνωστά ως πολυπουρινικές θηλιές (PPRH). Καταστέλλοντας την PCSK9, η θεραπεία βοηθά τα κύτταρα να απορροφούν περισσότερη χοληστερόλη, μειώνοντας την ποσότητα που κυκλοφορεί στο αίμα και περιορίζοντας τη συσσώρευσή της στις αρτηρίες. Σημαντικό είναι ότι αυτή η προσέγγιση μπορεί να αποφύγει τις παρενέργειες που συνδέονται συχνά με τα φάρμακα στατίνες.

Τα ευρήματα δημοσιεύτηκαν στο επιστημονικό περιοδικό Biochemical Pharmacology. Η μελέτη ηγήθηκε από τους Carles J. Ciudad και Verònica Noé από τη Σχολή Φαρμακευτικής και Επιστημών Τροφίμων του Πανεπιστημίου της Βαρκελώνης και το Ινστιτούτο Νανοεπιστήμης και Νανοτεχνολογίας (IN2UB), σε συνεργασία με τη Nathalie Pamir στο Πανεπιστήμιο του Όρεγκον στο Πόρτλαντ (Ηνωμένες Πολιτείες). Η χρηματοδότηση προήλθε από το Ισπανικό Υπουργείο Επιστημών, Καινοτομίας και Πανεπιστημίων (MICINN) και τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (NIH) στις Ηνωμένες Πολιτείες.

Πώς οι Πολυπουρινικές Θηλιές Μπλοκάρουν μια Βασική Πρωτεΐνη της Χοληστερόλης

Η PCSK9 (protein convertase subtilisin/kexin type 9) έχει γίνει ένας σημαντικός στόχος τα τελευταία χρόνια για θεραπείες που αποσκοπούν στη μείωση της χοληστερόλης και του καρδιαγγειακού κινδύνου. Η πρωτεΐνη λειτουργεί συνδεόμενη με τους υποδοχείς LDL στα κύτταρα, περιορίζοντας την ικανότητά τους να απομακρύνουν τη χοληστερόλη από την κυκλοφορία του αίματος. Όταν τα επίπεδα της PCSK9 είναι υψηλά, λιγότεροι υποδοχείς είναι διαθέσιμοι, προκαλώντας συσσώρευση της LDL χοληστερόλης στο αίμα.

Οι πολυπουρινικές θηλιές (PPRHs) προσφέρουν έναν τρόπο να διακοπεί αυτή η διαδικασία σε γενετικό επίπεδο. Αυτά τα μόρια είναι σύντομες αλυσίδες DNA που μπορούν να συνδεθούν πολύ με ακρίβεια σε συγκεκριμένες αλληλουχίες DNA ή RNA και να μπλοκάρουν τη γονιδιακή δραστηριότητα. Σε αυτή την περίπτωση, οι PPRHs εμποδίζουν τη μεταγραφή του γονιδίου PCSK9, οδηγώντας σε αύξηση των επιπέδων του υποδοχέα LDLR και βελτιώνοντας την ικανότητα του σώματος να απομακρύνει τη χοληστερόλη από την κυκλοφορία. Ως αποτέλεσμα, τα συνολικά επίπεδα χοληστερόλης μειώνονται και ο κίνδυνος σχηματισμού πλάκας μειώνεται.

Η μελέτη περιγράφει για πρώτη φορά πώς δύο συγκεκριμένες PPRHs, που ονομάζονται HpE9 και HpE12, μειώνουν τόσο το RNA όσο και την πρωτεΐνη PCSK9, ενώ παράλληλα αυξάνουν τα επίπεδα των υποδοχέων LDL.

“Συγκεκριμένα, ένας από τους βραχίονες κάθε αλυσίδας των πολυπουρινών HpE9 και HpE12 συνδέεται ειδικά με πολυπυριμιδινικές αλληλουχίες των εξωνίων 9 και 12 του PCSK9, αντίστοιχα, μέσω δεσμών Watson-Crick”, σημειώνει ο Καθηγητής Carles J. Ciudad, από το Τμήμα Βιοχημείας και Φυσιολογίας. Αυτή η αλληλεπίδραση μπλοκάρει τη γονιδιακή μεταγραφή και παρεμβαίνει στη δραστηριότητα της RNA πολυμεράσης ή των παραγόντων μεταγραφής.

Ισχυρά Αποτελέσματα σε Κύτταρα και Ζωικά Μοντέλα

Οι ερευνητές δοκίμασαν τη θεραπεία σε ηπατικά κύτταρα που καλλιεργήθηκαν στο εργαστήριο και σε διαγονιδιακά ποντίκια που φέρουν το ανθρώπινο γονίδιο PCSK9. Τα αποτελέσματα ήταν σημαντικά.

“Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι τόσο η HpE9 όσο και η HpE12 είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικές στα κύτταρα HepG2. Η HpE12 μειώνει τα επίπεδα RNA της PCSK9 κατά 74% και τα επίπεδα πρωτεΐνης κατά 87%. Στην περίπτωση των διαγονιδιακών ποντικών, μία μόνο ένεση HpE12 μειώνει τα επίπεδα PCSK9 στο πλάσμα κατά 50% και τα επίπεδα χοληστερόλης κατά 47% την τρίτη ημέρα”, λέει η Καθηγήτρια Verònica Noé.

Μια Πιθανή Εναλλακτική Λύση στις Στατίνες

Δεδομένου ότι η PCSK9 έχει γίνει κύριος στόχος για θεραπείες μείωσης της χοληστερόλης, έχουν αναπτυχθεί διάφορες προσεγγίσεις για την παρεμπόδιση των επιπτώσεών της. Αυτές περιλαμβάνουν τεχνολογίες σίγασης γονιδίων όπως τα siRNA, τα αντινοητικά ολιγονουκλεοτίδια και οι μέθοδοι που βασίζονται στο CRISPR. Υπάρχουσες θεραπείες όπως το Inclisiran, μια θεραπεία siRNA, και μονοκλωνικά αντισώματα όπως το evolocumab και το alirocumab είναι ήδη σε χρήση.

Ωστόσο, οι PPRHs μπορεί να προσφέρουν μοναδικά πλεονεκτήματα. “Οι PPRHs, ιδιαίτερα η HpE12, είναι θεραπευτικά ολιγονουκλεοτίδια με πολλά πλεονεκτήματα, όπως χαμηλό κόστος σύνθεσης, σταθερότητα και απουσία ανοσογονικότητας. Επιπλέον, μια τέτοια προσέγγιση βασισμένη σε PPRH κατά της PCSK9 δεν θα οδηγούσε σε παρενέργειες όπως οι μυοπάθειες που σχετίζονται με τη θεραπεία με στατίνες”, καταλήγουν οι ειδικοί.

Εάν επιβεβαιωθεί σε περαιτέρω μελέτες, αυτή η νέα στρατηγική θα μπορούσε να προσφέρει έναν ασφαλέστερο και πιο στοχευμένο τρόπο για τη μείωση της χοληστερόλης και τον περιορισμό του κινδύνου καρδιακών παθήσεων.