Πώς η Φυσική Πίεση Ωθεί τα Καρκινικά Κύτταρα σε Επικίνδυνες Νέες Καταστάσεις
Η πίεση από τους γύρω ιστούς ενεργοποιεί επιθετικά προγράμματα στα καρκινικά κύτταρα. Αυτή η μηχανική πίεση αναδιοργανώνει την επιγενετική ρύθμιση. Τα καρκινικά κύτταρα είναι γνωστά για την προσαρμοστικότητά τους, ικανότητα να αλλάζουν τα χαρακτηριστικά τους καθώς εξαπλώνονται σε όλο το σώμα. Πολλές από αυτές τις αλλαγές προέρχονται από επιγενετικές τροποποιήσεις, οι οποίες επηρεάζουν το πώς οργανώνεται και εκφράζεται το DNA χωρίς να αλλάζουν τον γενετικό κώδικα.
Νέες έρευνες δείχνουν ότι η φυσική πίεση των γύρω ιστών μπορεί να ενεργοποιήσει κρυφές επιγενετικές αλλαγές στα καρκινικά κύτταρα, κάνοντάς τα λιγότερο επικεντρωμένα στην ανάπτυξη αλλά πιο επιθετικά και ανθεκτικά.
Η πίεση από τους γύρω ιστούς ενεργοποιεί επιθετικά προγράμματα στα καρκινικά κύτταρα. Αυτή η μηχανική πίεση αναδιοργανώνει την επιγενετική ρύθμιση.
Παραδοσιακά, οι επιγενετικές τροποποιήσεις θεωρούνταν ότι προέρχονται κυρίως από διαδικασίες εντός του κυττάρου, όπως η χημική σήμανση του DNA και των σχετικών ιστονικών πρωτεϊνών του, συμπεριλαμβανομένων μηχανισμών όπως η μεθυλίωση των ιστονών ή η ακετυλίωση του DNA. Ωστόσο, μια νέα μελέτη που διεξήχθη από τον Richard White του Ludwig Oxford και την Miranda Hunter του Memorial Sloan Kettering Cancer Center, και δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Nature, αποκαλύπτει ότι οι φυσικές συνθήκες γύρω από τα καρκινικά κύτταρα είναι επίσης ισχυροί ενεργοποιητές επιγενετικών αλλαγών.
Μηχανική πίεση και HMGB2
Δουλεύοντας με ένα μοντέλο ζεβραψαρίδας με μελάνωμα, οι White, Hunter και οι συνεργάτες τους διαπίστωσαν ότι τα καρκινικά κύτταρα υπό αυστηρή φυσική περιοριστικότητα υποβάλλονται σε δραματικές δομικές και λειτουργικές αλλαγές. Αντί να πολλαπλασιάζονται γρήγορα, αυτά τα κύτταρα αλλάζουν σε ένα πρόγραμμα "νευρωνικής εισβολής", το οποίο τους επιτρέπει να μεταναστεύουν και να διεισδύουν στους γύρω ιστούς.
Κεντρικός σε αυτή τη μεταμόρφωση είναι ο HMGB2, μια πρωτεΐνη που λυγίζει το DNA. Η μελέτη δείχνει ότι ο HMGB2 αντιδρά στην πίεση που προκαλείται από τον περιορισμό, δεσμεύοντας το χρωματίδιο, ανασχηματίζοντας τον τρόπο συσκευασίας του γενετικού υλικού. Αυτή η αναδιοργάνωση εκθέτει περιοχές του γονιδιώματος που σχετίζονται με επιθετική συμπεριφορά, καθιστώντας τις διαθέσιμες για έκφραση. Ως αποτέλεσμα, τα κύτταρα με αυξημένο HMGB2 χάνουν κάποια από την ικανότητά τους να πολλαπλασιάζονται αλλά γίνονται πιο επιθετικά και ανθεκτικά στη θεραπεία.
Αναδιάρθρωση υπό πίεση
Η ομάδα διαπίστωσε επίσης ότι τα καρκινικά κύτταρα του μελανώματος προσαρμόζονται σε αυτή την εξωτερική πίεση αναδιοργανώνοντας το εσωτερικό τους σκελετό, σχηματίζοντας μια δομή τύπου κλουβιού γύρω από τον πυρήνα. Αυτό το προστατευτικό κέλυφος περιλαμβάνει το σύνθετο LINC, μια μοριακή γέφυρα που συνδέει τον σκελετό του κυττάρου με την πυρηνική μεμβράνη, βοηθώντας στην προστασία του πυρήνα από ρήξη και βλάβη του DNA που προκαλείται από την πίεση του περιορισμού.
“Τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να αλλάζουν γρήγορα μεταξύ διαφορετικών καταστάσεων, ανάλογα με τα σήματα του περιβάλλοντός τους,” εξήγησε ο White. “Η μελέτη μας έχει δείξει ότι αυτή η αλλαγή μπορεί να ενεργοποιηθεί από μηχανικές δυνάμεις εντός του μικροπεριβάλλοντος του όγκου. Αυτή η ευελιξία αποτελεί μια μεγάλη πρόκληση για τη θεραπεία, καθώς οι θεραπείες που στοχεύουν στα γρήγορα διαιρούμενα κύτταρα μπορεί να χάσουν εκείνα που έχουν μεταβεί σε επιθετική και ανθεκτική φαινοτυπική κατάσταση. Με την αναγνώριση των παραγόντων που εμπλέκονται σε αυτή τη μετάβαση, ελπίζουμε να μπορέσουμε να αναπτύξουμε θεραπείες που να αποτρέπουν ή ακόμη και να αναστρέφουν την επιθετική μεταμόρφωση.”
Τα ευρήματα τονίζουν τον ρόλο του μικροπεριβάλλοντος του όγκου στη διαμόρφωση της συμπεριφοράς των καρκινικών κυττάρων, δείχνοντας πώς φυσικά σήματα μπορούν να οδηγήσουν τα κύτταρα να αναδιοργανώσουν τον κυτταροσκελετό τους, τον πυρήνα και την αρχιτεκτονική της συσκευασίας του γονιδιώματός τους για να αλλάξουν μεταξύ καταστάσεων ανάπτυξης και εισβολής.
Πιο σημαντικά, ωστόσο, η μελέτη αποδεικνύει πώς η φυσική πίεση μπορεί να λειτουργήσει ως ισχυρός – και υποτιμημένος – παράγοντας επιγενετικής αλλαγής.