Αντίσταση στα Αντιβιοτικά: Μια Κούρσα Δρόμου με τον Χρόνο

Το 2023, διαγνώστηκαν περισσότερα από 2,4 εκατομμύρια περιστατικά σύφιλης, γονόρροιας και χλαμυδίων στις ΗΠΑ. Παρόλο που ο αριθμός αυτός είναι υψηλός, σύμφωνα με τα Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων (CDC), υπάρχει μια βελτίωση: ο αριθμός των σεξουαλικά μεταδιδόμενων λοιμώξεων (ΣΜΛ) μειώθηκε κατά 1,8% συνολικά από το 2022 έως το 2023, με τη γονόρροια να παρουσιάζει τη μεγαλύτερη μείωση (7,2%).
Ωστόσο, ο αριθμός των διαγνώσεων ΣΜΛ είναι μόνο μία πτυχή του προβλήματος.
Ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία των ΣΜΛ είναι η δοξυκυκλίνη. Έχει συνταγογραφηθεί προληπτικά για τη γονόρροια, συνιστάται ως θεραπεία για τα χλαμύδια από το 2020 και χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της σύφιλης κατά τη διάρκεια ελλείψεων της προτιμώμενης θεραπείας, της βενζαθινικής πενικιλίνης. Όμως, τα βακτήρια είναι ζωντανοί οργανισμοί και, όπως όλοι οι ζωντανοί οργανισμοί, εξελίσσονται. Με την πάροδο του χρόνου, αναπτύσσουν μηχανισμούς αντίστασης στα αντιβιοτικά που δημιουργούμε για να τα σκοτώσουμε. Και σύμφωνα με τον ανοσολόγο του Harvard, Yonatan Grad, η αντίσταση στη δοξυκυκλίνη αυξάνεται ραγδαία στα βακτήρια που προκαλούν γονόρροια.
“Η αυξημένη χρήση της δοξυκυκλίνης, όπως ήταν αναμενόμενο, οδήγησε στην επιλογή ανθεκτικών στα φάρμακα βακτηρίων”, δήλωσε ο Grad.
Το φαινόμενο των βακτηρίων που εξελίσσονται για να ξεπεράσουν τις καλύτερες θεραπείες μας είναι ένα από τα θεμελιώδη προβλήματα της ιατρικής. Από την εισαγωγή της πενικιλίνης τη δεκαετία του 1940, τα αντιβιοτικά έχουν μεταμορφώσει ριζικά τις δυνατότητες της ιατρικής, πολύ πέρα από τις θεραπείες για τις ΣΜΛ. Μπορούν να εξαλείψουν τα βακτήρια που προκαλούν τα πάντα, από λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος έως μηνιγγίτιδα και σήψη από μολυσμένα τραύματα. Όμως, κάθε αντιβιοτικό αντιμετωπίζει την ίδια μοίρα: μόλις αρχίσει να χρησιμοποιείται, τα βακτήρια αρχίζουν να εξελίσσονται για να επιβιώσουν.
Η έκταση του προβλήματος είναι συγκλονιστική. Οι γιατροί συνέγραψαν 252 εκατομμύρια συνταγές αντιβιοτικών το 2023 στις ΗΠΑ. Αυτό αντιστοιχεί σε 756 συνταγές ανά 1.000 άτομα, αυξημένες από 613 ανά 1.000 άτομα το 2020. Σύμφωνα με το CDC, περισσότερες από 2,8 εκατομμύρια αντιμικροβιακές λοιμώξεις εμφανίζονται κάθε χρόνο στις ΗΠΑ και περισσότεροι από 35.000 άνθρωποι πεθαίνουν ως αποτέλεσμα λοιμώξεων ανθεκτικών στα αντιμικροβιακά (AMR).

Για ερευνητές όπως ο Grad, η αέναη μάχη με τον χρόνο μπορεί να μοιάζει με ένα παιχνίδι υψηλού ρίσκου — παρακολουθούν την αντίσταση στα αντιβιοτικά, προσπαθούν να κατανοήσουν πώς λειτουργεί και αναπτύσσουν νέα είδη φαρμάκων πριν τα βακτήρια προλάβουν να τους ξεπεράσουν.
“Η ικανότητα να θεραπεύουμε αυτές τις λοιμώξεις υποστηρίζει τόσες πολλές πτυχές της ιατρικής — λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος, φροντίδα ατόμων με εξασθενημένο ανοσοποιητικό σύστημα, πρόληψη χειρουργικών λοιμώξεων και θεραπεία τους εάν προκύψουν, και ούτω καθεξής”, δήλωσε ο Grad. “Αυτό είναι θεμελιώδες για τη σύγχρονη κλινική ιατρική και τη δημόσια υγεία. Τα αντιβιοτικά είναι η υποστήριξη, η σκαλωσιά στην οποία βασίζεται η ιατρική.”

Να κυκλοφορήσουν ή να κρατήσουν νέα φάρμακα;
Η έρευνα του Grad δείχνει πόσο γρήγορα μπορεί να αναπτυχθεί αντίσταση. Σε μια έρευνα που περιγράφεται σε μια επιστολή του Ιουλίου στο New England Journal of Medicine, ο Grad και οι συνεργάτες του αξιολόγησαν περισσότερες από 14.000 αλληλουχίες γονιδιώματος από το Neisseria gonorrhoeae, το βακτήριο που προκαλεί γονόρροια, και διαπίστωσαν ότι η παρουσία ενός γονιδίου που προσδίδει αντίσταση στις τετρακυκλίνες — την κατηγορία αντιβιοτικών στην οποία ανήκει η δοξυκυκλίνη — αυξήθηκε από 10% το 2020 σε περισσότερο από 30% το 2024.
Ευτυχώς, η δοξυκυκλίνη παραμένει αποτελεσματική ως μετα-εκθεσιακή προφύλαξη για τη σύφιλη και τα χλαμύδια. Παραμένει ανοιχτό το ερώτημα γιατί ορισμένα παθογόνα αναπτύσσουν αντίσταση πιο γρήγορα από άλλα. Η επείγουσα ανάγκη διαφέρει ανάλογα με τον οργανισμό, είπε ο Grad, με ορισμένους, όπως το Mycobacterium tuberculosis, που προκαλεί φυματίωση, και η Pseudomonas aeruginosa, να εμφανίζουν “εξαιρετικά ανθεκτικά στα φάρμακα ή εντελώς ανθεκτικά στα φάρμακα στελέχη” που αφήνουν τους γιατρούς αντιμέτωπους με μη θεραπεύσιμες λοιμώξεις.
Τα ευρήματα προκαλούν συναγερμό, ή τουλάχιστον ερωτήματα, στα ιατρεία σε όλη τη χώρα: καθώς τα βακτήρια αναπτύσσουν αντίσταση στα δοκιμασμένα αντιβιοτικά, πότε θα πρέπει να εισαχθούν νέα φάρμακα για μέγιστη χρησιμότητα πριν τα βακτήρια τα ξεπεράσουν αναπόφευκτα; Η παραδοσιακή πρακτική διαχείρισης συνιστά την αναστολή της κυκλοφορίας νέων φαρμάκων έως ότου τα παλιά σταματήσουν να λειτουργούν. Όμως, έρευνα του 2023 από το εργαστήριο του Grad αμφισβήτησε αυτή την προσέγγιση. Σε μαθηματικά μοντέλα που αξιολογούν στρατηγικές για την εισαγωγή ενός νέου αντιβιοτικού για τη γονόρροια, ο Grad διαπίστωσε ότι η στρατηγική της διατήρησης των νέων αντιβιοτικών σε εφεδρεία είδε την αντίσταση στα αντιβιοτικά να φτάνει το 5% πολύ νωρίτερα από την ταχεία εισαγωγή του αντιβιοτικού ή τη χρήση του σε συνδυασμό με το υπάρχον φάρμακο.
Η σωτήρια πρόοδος σταματά
Ο επιπλέον χρόνος θα μπορούσε να είναι κρίσιμος για τον καθηγητή χημείας Amory Houghton, Andrew Myers, του οποίου το εργαστήριο αναπτύσσει νέα αντιβιοτικά, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που στοχεύουν τη γονόρροια, για περισσότερα από 30 χρόνια.
“Τα περισσότερα από τα αντιβιοτικά στο “σύγχρονο” οπλοστάσιό μας είναι περίπου 50 ετών και δεν λειτουργούν πλέον έναντι πολλών από τα παθογόνα που αναδύονται στα νοσοκομεία και ακόμη και στην κοινότητα”, δήλωσε ο Myers. “Είναι ένα τεράστιο πρόβλημα και δεν εκτιμάται όσο θα έπρεπε, κατά τη γνώμη μου.”
“Κατά τη γνώμη μου, μπορούμε απολύτως να κερδίσουμε το παιχνίδι — προσωρινά.”
Andrew Myers
Πολλά αντιβιοτικά λειτουργούν στοχεύοντας και αναστέλλοντας το βακτηριακό ριβόσωμα, τον κεντρικό μηχανισμό που μεταφράζει τις οδηγίες στο RNA σε μια πρωτεϊνική ανάγνωση. Τα ριβοσώματα είναι “φανταστικά σύνθετα” τρισδιάστατα σχήματα, είπε ο Myers. Η δημιουργία νέων αντιβιοτικών σημαίνει την εφεύρεση νέων χημικών ενώσεων που μπορούν να συνδεθούν σαν κομμάτια παζλ στις αυλακώσεις και τις προεξοχές τους.
“Το εργαστήριό μου θα αφιερώσει αρκετό χρόνο, μερικές φορές χρόνια, για να αναπτύξει τη χημεία — να εφεύρει τη χημεία — που μας επιτρέπει να παρασκευάσουμε νέα μέλη αυτών των κατηγοριών αντιβιοτικών”, δήλωσε ο Myers. “Και στη συνέχεια ξοδεύουμε χρόνια φτιάχνοντας κυριολεκτικά χιλιάδες διαφορετικά μέλη της κατηγορίας και στη συνέχεια τα αξιολογούμε. Σκοτώνουν βακτήρια; Σκοτώνουν βακτήρια που είναι ανθεκτικά στα υπάρχοντα αντιβιοτικά; Έχουμε μεγάλη επιτυχία με αυτό, τη μία κατηγορία αντιβιοτικών μετά την άλλη. Η στρατηγική λειτουργεί.”
Όμως, είναι επίσης σε κίνδυνο. Η κυβέρνηση Τραμπ τερμάτισε μια επιχορήγηση των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας στο εργαστήριο του Myers για την ανάπτυξη λινκοσαμιδίων, μιας κατηγορίας αντιβιοτικών της οποίας το τελευταίο εγκεκριμένο μέλος, η κλινδαμυκίνη, χρονολογείται από το 1970. Μια δεύτερη τερματισμένη επιχορήγηση των NIH μπορεί να σκοτώσει ένα πολλά υποσχόμενο νέο αντιβιοτικό στο κατώφλι της περαιτέρω ανάπτυξης. Το εργαστήριο του Myers έχει δημιουργήσει ένα νέο μόριο που έχει αποδειχθεί αποτελεσματικό στην εξόντωση της Klebsiella Pneumoniae και του E. coli, και τα δύο αναγνωρισμένα από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας ως μεταξύ των παθογόνων υψηλότερης προτεραιότητας. Χωρίς συνεχή χρηματοδότηση, το μόριο μπορεί να μην φτάσει στη φάση των κλινικών δοκιμών και μπορεί να μην γίνει ποτέ εγκεκριμένο φάρμακο.
“Μια αυταπάτη μεταξύ των ανθρώπων είναι ότι αυτές οι αποφάσεις μπορούν απλώς να αντιστραφούν και αυτές οι επιχορηγήσεις των NIH να αποκατασταθούν”, δήλωσε ο Myers. “Αυτό δεν είναι αλήθεια. Η ζημιά είναι πραγματική και είναι μη αναστρέψιμη σε ορισμένες περιπτώσεις.”
Συνεχίζοντας την κληρονομιά του Paul Farmer
Οι περικοπές χρηματοδότησης επεκτείνονται πέρα από τα μεμονωμένα εργαστήρια σε μια παγκόσμια υποδομή υγείας. Η Carole Mitnick, καθηγήτρια παγκόσμιας υγείας και κοινωνικής ιατρικής στην Ιατρική Σχολή του Harvard, μελετά την πολυανθεκτική φυματίωση (MDR-TB) και έχει παρακολουθήσει περίπου το 79% της χρηματοδότησης της USAID για την παγκόσμια υποστήριξη της φυματίωσης να περικόπτεται φέτος.
“Στη Λαϊκή Δημοκρατία του Κονγκό, στη Σιέρα Λεόνε και αναμφίβολα αλλού, έχουμε δει αποθέματα σωτήριων φαρμάκων κατά της φυματίωσης να κάθονται σε αποθήκες, να λήγουν, επειδή προγράμματα που θα τα είχαν παραδώσει έχουν ακυρωθεί ή προσωπικό που θα τα είχε συλλέξει έχει απολυθεί απότομα”, είπε. “Όχι μόνο είναι άμεσα θανατηφόρο και σκληρό να μην παραδίδονται αυτές οι σωτήριες θεραπείες, αλλά θέτει το σκηνικό για περισσότερη αντιμικροβιακή αντίσταση, μη παραδίδοντας πλήρεις θεραπείες. Και είναι πολύ σαφές ότι σπαταλά χρήματα των Αμερικανών φορολογουμένων να επενδύονται στην αγορά αυτών των φαρμάκων και να αφήνονται να κάθονται σε αποθήκες και να λήγουν.”
Η δουλειά της Mitnick για την πολυανθεκτική φυματίωση, μια μορφή αντιμικροβιακής αντίστασης, βασίζεται στην κληρονομιά του Paul Farmer, του αείμνηστου καθηγητή του Harvard και συνιδρυτή του Partners In Health, ο οποίος έφερε επανάσταση στη θεραπεία της MDR-TB απορρίπτοντας ωφελιμιστικές προσεγγίσεις που απέρριπταν τους πιο ευάλωτους ασθενείς.
“Γνωρίζοντας τον Paul και έχοντας τον να με συμβουλεύει, αρχικά για τη μεταπτυχιακή μου διατριβή και τελικά για τη διδακτορική μου διατριβή, μου έδωσε ένα νέο πλαίσιο”, είπε η Mitnick. “Μου επέτρεψε την ελευθερία να χρησιμοποιήσω ένα πλαίσιο κοινωνικής δικαιοσύνης και να πω ότι στην πραγματικότητα η έρευνά μας θα πρέπει να υποκινείται από αυτούς που υποφέρουν περισσότερο. Πώς συνδυάζουμε την έρευνα, την οποία είμαστε σε πολύ καλή θέση να κάνουμε στο Harvard, με την άμεση εξυπηρέτηση και την προσπάθεια να προσεγγίσουμε τους πληθυσμούς που είναι περισσότερο περιθωριοποιημένοι; Αυτό το σχήμα εξακολουθεί να ισχύει και εξακολουθεί να ενημερώνει τις επιλογές που κάνουν αρκετοί ερευνητές στο τμήμα μας στην κληρονομιά του Paul.”
“Η έρευνά μας θα πρέπει να υποκινείται από αυτούς που υποφέρουν περισσότερο.”
Carole Mitnick
Σε παγκόσμιο επίπεδο, περίπου 500.000 νέα άτομα εκτιμάται ότι έχουν MDR-TB ή τον ακόμη πιο ανθεκτικό συγγενή της, την εκτεταμένα ανθεκτική στα φάρμακα φυματίωση, κάθε χρόνο. Η MDR-TB προκάλεσε περίπου 150.000 θανάτους παγκοσμίως το 2023. Η φυματίωση είναι το χαρακτηριστικό παράδειγμα για τα χαρακτηριστικά των παθογόνων και τις κοινωνικές συνθήκες που ευνοούν την επιλογή ανθεκτικών στα φάρμακα μεταλλάξεων. Σε μια μόνο περίπτωση φυματίωσης, ο πληθυσμός των βακτηρίων περιλαμβάνει βακτήρια σε διαφορετικά στάδια ανάπτυξης και σε διαφορετικά περιβάλλοντα του σώματος, απαιτώντας διακριτά φάρμακα που μπορούν να προσκολληθούν σε καθεμία από αυτές τις μορφές. Τα σχήματα θεραπείας με πολλά φάρμακα είναι μακρά (μετρούνται σε μήνες, όχι ημέρες) και τοξικά, καθιστώντας δύσκολη την ολοκλήρωσή τους από τους ανθρώπους. Και ελλείψει οποιωνδήποτε κινήτρων ή απαιτήσεων, υπάρχει μια μεγάλη καθυστέρηση μεταξύ της ανάπτυξης νέων φαρμάκων και της ανάπτυξης δοκιμών που μπορούν να ανιχνεύσουν την αντίσταση σε αυτά τα φάρμακα. Κατά συνέπεια, η θεραπεία συχνά παρέχεται χωρίς καμία πληροφορία σχετικά με την αντίσταση, με αποτέλεσμα να δημιουργείται περισσότερη αντίσταση.
Η μάχη κατά της MDR-TB έχει έναν απίθανο νέο σύμμαχο: τους Nerdfighters, την ομάδα θαυμαστών των διάσημων βιντεογράφων John και Hank Green — ή, πιο συγκεκριμένα, ένα υποσύνολο αυτού του fandom που ονομάζονται TBFighters. Το βιβλίο του John Green του 2024, “Everything is Tuberculosis”, ευαισθητοποίησε για το απαγορευτικό κόστος των διαγνωστικών εξετάσεων φυματίωσης.
Η Mitnick είπε ότι στις ευχαριστίες, ο Green χαρακτήρισε το βιβλίο του ως ένα είδος ερωτικής επιστολής προς τον Paul Farmer. “Ο Paul δεν σύστησε άμεσα τον John στη φυματίωση, αλλά είναι πραγματικά η κληρονομιά του Paul που πήγε τον John Green στη Σιέρα Λεόνε και στη συνέχεια συνάντησε αυτόν τον νεαρό άνδρα που ονομαζόταν Henry που είχε πολυανθεκτική φυματίωση. Ξύπνησε στον John την επίγνωση ότι στην πραγματικότητα η φυματίωση δεν ήταν μια ασθένεια του παρελθόντος, αλλά μια ασθένεια πολύ του παρόντος.”
Οι TBFighters ενεργοποίησαν ένα υπάρχον κίνημα συνασπισμού για τη μείωση του κόστους των εξετάσεων για τη φυματίωση και άλλες ασθένειες από περίπου 10 δολάρια ανά εξέταση σε περίπου 5 δολάρια ανά εξέταση, με βάση εκτιμήσεις ότι τα 5 δολάρια κάλυπταν το κόστος κατασκευής συν ένα κέρδος, ακόμη και σε χαμηλότερους όγκους πωλήσεων.
“Δεν έγινε μέχρι που ο John Green και οι TBFighters μπήκαν στη μάχη το 2023 που κάναμε οποιαδήποτε πρόοδο: ο κατασκευαστής ανακοίνωσε μια μείωση περίπου 20% στην τιμή μιας εξέτασης φυματίωσης”, είπε η Mitnick. “Οπότε όχι μια πλήρης νίκη, αλλά μια μερική νίκη.”
Παρά τις προκλήσεις, οι ερευνητές παραμένουν συγκρατημένα αισιόδοξοι. “Κατά τη γνώμη μου, μπορούμε απολύτως να κερδίσουμε το παιχνίδι — προσωρινά”, δήλωσε ο Myers. “Ό,τι και να αναπτύξουμε, τα βακτήρια θα βρουν έναν τρόπο να μας ξεπεράσουν. Αλλά είμαι αισιόδοξος ότι τα μόρια που φτιάχνουμε θα μπορούσαν να έχουν μια κλινική διάρκεια ζωής πολλών δεκαετιών, ίσως και 100 ετών, εάν χρησιμοποιηθούν συνετά.”
Ο Grad βλέπει τη δουλειά του περισσότερο σαν τα συνεργεία κατασκευών που επισκευάζουν το πεζοδρόμιο της πόλης ή συντηρούν γέφυρες. “Θεωρώ τα αντιβιοτικά ως υποδομή”, είπε. “Αυτά τα εργαλεία που χρησιμοποιούμε για να διατηρήσουμε την υγεία μας απαιτούν συνεχή επένδυση.”