Απογοήτευση: Απέτυχαν τα φάρμακα GLP-1 να επιβραδύνουν το Αλτσχάιμερ σε δύο μεγάλες κλινικές δοκιμές
Δύο από τις μεγαλύτερες κλινικές δοκιμές του είδους τους έσβησαν τις ελπίδες ότι ένα “θαυματουργό φάρμακο” για τον διαβήτη και την απώλεια βάρους θα μπορούσε επίσης να κάνει τη μαγεία του στην νόσο Αλτσχάιμερ.
Μια ημερήσια δόση από του στόματος σεμαγλουτίδης δεν καθυστέρησε την εξέλιξη της νευροεκφυλιστικής νόσου, ανέφεραν οι συγγραφείς της μελέτης στις 3 Δεκεμβρίου στο συνέδριο Κλινικών Δοκιμών για τη Νόσο Αλτσχάιμερ στο Σαν Ντιέγκο.
Τα αποτελέσματα είναι “πολύ απογοητευτικά”, λέει ο Daniel Drucker, ενδοκρινολόγος στο Πανεπιστήμιο του Τορόντο, ο οποίος δεν συμμετείχε στις δοκιμές. Η έρευνά του έθεσε τις βάσεις για την ανάπτυξη της σεμαγλουτίδης και άλλων φαρμάκων GLP-1, τα οποία πωλούνται με τις εμπορικές ονομασίες Ozempic, Rybelsus, Mounjaro και άλλα. Αυτά τα φάρμακα είχαν διαφημιστεί ως κάτι που “κάνει για τα πάντα”, λέει ο Drucker. Άνθρωποι στον τομέα έχουν αμφισβητήσει αν υπήρχε κάτι που τα φάρμακα GLP-1 δεν μπορούσαν να κάνουν. “Η απάντηση”, λέει, “είναι ναι”.
Τα νέα αποτελέσματα αντιπροσωπεύουν μια “αναμφισβήτητη οπισθοδρόμηση”, λέει ο Paul Edison, νευροεπιστήμονας στο Imperial College του Λονδίνου, ο οποίος δεν συμμετείχε στην εργασία. Και ακολουθούν ένα πρόσφατο πλήγμα από μια κλινική δοκιμή σε GLP-1 και τη νόσο του Πάρκινσον, η οποία έδειξε παρόμοια ότι η φαρμακευτική αγωγή δεν φαινόταν να βοηθάει.
Οι επιστήμονες δεν έχουν εγκαταλείψει τα φάρμακα για αυτές τις παθήσεις, αλλά θα πρέπει να αλλάξουν στρατηγική, εστιάζοντας σε νέα ερευνητικά ερωτήματα GLP-1 που προκύπτουν από τα αποτελέσματα των δοκιμών. Αυτό θα μπορούσε να περιλαμβάνει τον προσδιορισμό της καλύτερης δόσης, του χρόνου και του πληθυσμού για θεραπεία — ακόμα και ιδέες “πίσω στο σχεδιαστήριο”, όπως ο τρόπος ανάπτυξης νέων φαρμάκων που να περνούν πιο εύκολα στον εγκέφαλο.
Η εύρεση της απάντησης σε αυτά τα ερωτήματα θα πάρει χρόνο και πολύ περισσότερη έρευνα, λέει ο Drucker. Μέχρι τότε, οι επιστήμονες θα πρέπει να συμφιλιωθούν με τη νέα πραγματικότητα που αντιμετωπίζουν τα φάρμακα GLP-1 ως υποψήφια θεραπεία για νευροεκφυλιστικές ασθένειες. “Δεν νομίζω ότι το πεδίο έχει σταματήσει”, λέει. Αλλά “πρέπει να επανεξετάσουμε τη στρατηγική μας και να κάνουμε ένα βήμα πίσω”.
Πρώιμες Ελπίδες
Για χρόνια, τα φάρμακα GLP-1 έχουν χαιρετιστεί ως θαυματουργά φάρμακα, και δεν είναι μυστικό γιατί. Εκτός από το να βοηθούν τους ανθρώπους να διαχειρίζονται τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα και να προκαλούν μερικές φορές τεράστιες ποσότητες απώλειας βάρους, τα φάρμακα μπορούν επίσης να αντιμετωπίσουν κάθε είδους άλλες ασθένειες.
Οι επιστήμονες που μελετούν αυτά τα φάρμακα έχουν αναφέρει βελτιώσεις σε καρδιαγγειακές παθήσεις, ηπατικές παθήσεις, ημικρανίες, άπνοια ύπνου και άλλα. Τα φάρμακα μπορεί επίσης να μειώσουν τον κίνδυνο διαταραχών χρήσης ναρκωτικών και αλκοόλ. Τα φάρμακα GLP-1, τα οποία μιμούνται μία ή περισσότερες ορμόνες του εντέρου, δρουν στο σώμα με τρόπους γνωστούς και ακόμη άγνωστους. Μπορούν να καταστείλουν την όρεξη, να επιβραδύνουν την πέψη και επίσης φαίνεται να μειώνουν τη φλεγμονή. Και ορισμένα στοιχεία υποδηλώνουν ότι τα φάρμακα μπορεί επίσης να προστατεύουν τον εγκέφαλο.
Υπάρχει λόγος για ενθουσιασμό για το GLP-1 όσον αφορά τη θεραπεία νευρολογικών ασθενειών, λέει ο David Standaert, νευρολόγος στο Πανεπιστήμιο της Αλαμπάμα στο Μπέρμιγχαμ. Η περίσσεια ζάχαρης, ή γλυκόζης, στο αίμα είναι ένας παράγοντας κινδύνου τόσο για τη νόσο του Πάρκινσον όσο και για το Αλτσχάιμερ, λέει, οπότε “ο έλεγχος της γλυκόζης φαίνεται ότι θα ήταν ευεργετικός”.
Μελέτες σε ζώα, ανέκδοτα στοιχεία και δεδομένα πραγματικού κόσμου έχουν υποδείξει ότι τα φάρμακα μπορεί να ωφελήσουν άτομα με γνωστικές διαταραχές. Και μια μικρή κλινική δοκιμή σε άτομα με νόσο Αλτσχάιμερ ανακάλυψε σημάδια επιβράδυνσης της γνωστικής έκπτωσης σε όσους έλαβαν θεραπεία με το φάρμακο liraglutide GLP-1 πρώτης γενιάς, αναφέρει η ομάδα του Edison την 1η Δεκεμβρίου στο Nature Medicine.
Οι εμπειρίες των ασθενών με τα φάρμακα προσθέτουν βαρύτητα στην ιδέα. “Οι άνθρωποι λένε, νιώθω πιο οξυδερκής. Ο εγκέφαλός μου λειτουργεί καλύτερα. Έχω λιγότερη εγκεφαλική ομίχλη από τον COVID”, λέει ο Drucker. Αλλά αυτές οι ανέκδοτες αναφορές “δεν υποκαθιστούν μια καλά ενισχυμένη, τυχαιοποιημένη διπλή-τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή”, επισημαίνει. Αυτό είναι το χρυσό πρότυπο για τον προσδιορισμό εάν μια συγκεκριμένη θεραπεία προσφέρει στους ασθενείς οποιοδήποτε όφελος έναντι ενός εικονικού φαρμάκου.
Όπως δείχνουν τα νέα αποτελέσματα για το Αλτσχάιμερ, υπήρξε μια αποσύνδεση μεταξύ των αποτελεσμάτων μεγάλων μελετών όπως αυτές και άλλων στοιχείων που υποδεικνύουν πιθανά οφέλη. Οι παραλλαγές στις λεπτομέρειες της μελέτης, συμπεριλαμβανομένων των τύπων φαρμάκων που μελετήθηκαν και του τρόπου και της διάρκειας που ελήφθησαν, μπορούν να θολώσουν μια ήδη ασαφή εικόνα. Το φάρμακο GLP-1 lixisenatide, για παράδειγμα, φάνηκε να προσφέρει κάποια μικρή προστασία από την επιδείνωση των συμπτωμάτων της νόσου του Πάρκινσον, ανέφεραν οι ερευνητές το 2024 στο New England Journal of Medicine. Αλλά σχεδόν δύο χρόνια εβδομαδιαίων ενέσεων με το φάρμακο exenatide GLP-1 δεν περιόρισαν τα συμπτώματα της νόσου, ανέφεραν οι ερευνητές στο Lancet τον Φεβρουάριο.
“Αυτές οι δοκιμές ήταν κάπως αποτυχημένες”, λέει ο Standaert. Δεν έχουν ακόμη αποδείξει πραγματικά ότι τα φάρμακα GLP-1 μπορούν να αλλάξουν την πορεία των νευρολογικών ασθενειών.
Απογοητευτικά Αποτελέσματα
Η νόσος Αλτσχάιμερ επηρεάζει περισσότερους από 7 εκατομμύρια Αμερικανούς και οι επιστήμονες προβλέπουν ότι ο αριθμός αυτός θα μπορούσε σχεδόν να διπλασιαστεί έως το 2050. Παρά την εντατική έρευνα εδώ και δεκαετίες, δεν υπάρχει θεραπεία για το Αλτσχάιμερ και οι νεότερες διαθέσιμες θεραπείες καθυστερούν την εξέλιξη της νόσου μόνο κατά περίπου 30 τοις εκατό. “Σίγουρα θέλουμε να επιβραδύνουμε την παρακμή ακόμη περισσότερο”, λέει η Reisa Sperling, νευρολόγος στο Brigham and Women’s Hospital στη Βοστώνη.
Οι δύο νέες δοκιμές GLP-1, που ονομάζονται evoke και evoke+, περιελάμβαναν σχεδόν 4.000 άτομα με Αλτσχάιμερ σε πρώιμο στάδιο. Οι συμμετέχοντες είχαν μέση ηλικία 70 ετών και έλαβαν είτε ένα ημερήσιο χάπι σεμαγλουτίδης είτε ένα εικονικό φάρμακο για περίπου δύο χρόνια. Οι ερευνητές παρακολούθησαν πώς προχωρούσε η νόσος σε κάθε άτομο. Σε ένα υποσύνολο ασθενών, είδαν μια μικρή μείωση σε ορισμένους βιοδείκτες του Αλτσχάιμερ, πρωτεΐνες που μπορούν να υποδείξουν την παρουσία της νόσου. Παρατήρησαν επίσης πτώση σε έναν βασικό φλεγμονώδη βιοδείκτη.
Αλλά αυτό δεν μεταφράστηκε σε κλινικά οφέλη, δήλωσε στο συνέδριο ο Jeffrey Cummings, ηγέτης των δοκιμών και νευρολόγος στο Πανεπιστήμιο της Νεβάδα, Λας Βέγκας. “Δεν είχαμε το αντίστοιχο όφελος στη γνωστική λειτουργία που ελπίζαμε”, είπε. Σε ένα τεστ που μέτρησε τις αλλαγές στην κλινική άνοια πριν και μετά τη θεραπεία, δεν υπήρχε διαφορά μεταξύ του φαρμάκου και του εικονικού φαρμάκου.
Παρακολουθώντας τα πραγματικά δεδομένα να εμφανίζονται στην οθόνη στη συνάντηση ήταν λίγο καταθλιπτικό, λέει ο Sperling. “Θα μπορούσατε να δείτε ξεκάθαρα ότι [οι ασθενείς] δεν είχαν κανένα κλινικό όφελος”. Μερικές φορές όταν οι κλινικές δοκιμές προσφέρουν απογοητευτικά αποτελέσματα, λέει, οι άνθρωποι αμφισβητούν αν υπήρχαν προβλήματα με το σχεδιασμό της μελέτης. “Δεν συνέβη αυτό εδώ”, λέει. “Ήταν ένα πολύ καλά εκτελεσμένο σύνολο δοκιμών που μας έδωσε μια ξεκάθαρη απάντηση”. Σε αυτό το πρώιμο στάδιο της νόσου, η σεμαγλουτίδη δεν ήταν αρκετή για να επιβραδύνει την εξέλιξη του Αλτσχάιμερ, λέει.
Η ερευνητική ομάδα, η οποία έχει τα αποτελέσματα μόνο για περίπου δύο εβδομάδες, σχεδιάζει να κάνει μια βαθύτερη βουτιά στα δεδομένα και να παρουσιάσει περισσότερα αποτελέσματα στα Συνέδρια για τη Νόσο Αλτσχάιμερ και Πάρκινσον του επόμενου έτους, είπε ο Cummings.
Υπάρχει μια μεγάλη λίστα εύλογων εξηγήσεων για το γιατί η σεμαγλουτίδη μπορεί να απέτυχε, λέει ο Drucker. Όσον αφορά τις νευροεκφυλιστικές ασθένειες, τα φάρμακα GLP-1 μπορεί να είναι πιο επιτυχημένα σε προληπτικό ρόλο, παρά σε θεραπευτικό. Είναι επίσης πιθανό η ασθένεια των συμμετεχόντων να είχε προχωρήσει πολύ για να ενισχύσει το φάρμακο την υγεία του εγκεφάλου. Ή ίσως η σεμαγλουτίδη θα μπορούσε να χρησιμεύσει ως θεραπευτικό — αλλά δεν πέρασε αρκετή ποσότητα του φαρμάκου στον εγκέφαλο των ασθενών για να κάνει τη διαφορά. “Αυτά είναι όλα πράγματα για τα οποία δεν γνωρίζουμε την απάντηση”, λέει.
Οι δοκιμές υπογραμμίζουν τις θεμελιώδεις προκλήσεις στην ανάπτυξη θεραπειών για εγκεφαλικές διαταραχές, λέει ο Standaert. Μια δυσκολία είναι ότι τόσο το Αλτσχάιμερ όσο και το Πάρκινσον είναι σχετικά αργά αναπτυσσόμενες καταστάσεις. Αυτό σημαίνει ότι οι επιστήμονες χρειάζονται μεγάλες ομάδες ανθρώπων και μεγάλες χρονικές περιόδους για να παρατηρήσουν τις επιδράσεις μιας πιθανής θεραπείας.
Μια άλλη πρόκληση είναι ότι οι επιστήμονες εξακολουθούν να μην γνωρίζουν όλους τους τρόπους με τους οποίους τα φάρμακα GLP-1 δρουν στο σώμα και τον εγκέφαλο. Είναι συναρπαστικά φάρμακα για τα οποία οι επιστήμονες έχουν ήδη βρει πολλές καλές χρήσεις, λέει ο Standaert, “αλλά αυτό δεν σημαίνει ότι θεραπεύουν τα πάντα”. Σε αυτό το σημείο, λέει, “νομίζω ότι πρέπει να κάνουμε ένα βήμα πίσω και να ρωτήσουμε τους εαυτούς μας, ‘Πώς λειτουργούν αυτά τα GLP-1 ούτως ή άλλως;'” Ο Sperling επαναλαμβάνει τη σκέψη. Θα ήθελε να κατανοήσει καλύτερα εάν αυτά τα φάρμακα έχουν σαφή βιολογική δράση κατά της νόσου Αλτσχάιμερ.
Ο Drucker λέει ότι είναι σημαντικό να αναγνωρίζουμε πότε τα GLP-1 υπολείπονται στις κλινικές δοκιμές. Αυτό θα βοηθήσει τους επιστήμονες να ζωγραφίσουν ένα πιο ρεαλιστικό πορτρέτο των δυνατοτήτων και των αδυναμιών των φαρμάκων ως θεραπειών για διαφορετικές ασθένειες. Αυτός και άλλοι στον τομέα ήλπιζαν ότι οι δράσεις των φαρμάκων θα μεταφραστούν σε οφέλη για άτομα με νευρολογικές ασθένειες. Αλλά, λέει, “πρέπει να είμαστε αρκετά ειλικρινείς στον τομέα του GLP-1 για να παραδεχτούμε πότε έχουμε πισωγυρίσματα. Και στη νόσο του Πάρκινσον και στη νόσο του Αλτσχάιμερ, είχαμε πισωγυρίσματα.”