Λειτουργική θεραπεία για τον HIV: Κοντά σε μια λύση, σύμφωνα με πρώιμες μελέτες
Περίπου 40 εκατομμύρια άνθρωποι παγκοσμίως ζουν με τον HIV. Αν και η πρόοδος στη θεραπεία σημαίνει ότι η λοίμωξη δεν είναι η θανατική καταδίκη που ήταν κάποτε, οι ερευνητές δεν έχουν καταφέρει να επιτύχουν μια πλήρη θεραπεία. Αντίθετα, οι οροθετικοί πρέπει να λαμβάνουν ένα συνδυασμό αντιρετροϊκών φαρμάκων για το υπόλοιπο της ζωής τους.
Ωστόσο, το 2023, ερευνητές ανέφεραν μια σημαντική ανακάλυψη που υποδηλώνει ότι μια “λειτουργική” θεραπεία για τον HIV — ένας τρόπος να διατηρηθεί ο HIV υπό έλεγχο μακροπρόθεσμα χωρίς συνεχή θεραπεία — μπορεί πράγματι να είναι εφικτή. Σε δύο ανεξάρτητες δοκιμές χρησιμοποιώντας εγχύσεις γενετικά τροποποιημένων αντισωμάτων, ορισμένοι συμμετέχοντες παρέμειναν υγιείς χωρίς να λαμβάνουν αντιρετροϊκά, πολύ μετά τη λήξη των παρεμβάσεων.
Σε μια από τις δοκιμές — τη δοκιμή FRESH, υπό την ηγεσία του ιολόγου Thumbi Ndung’u του Πανεπιστημίου KwaZulu-Natal και του Africa Health Research Institute στη Νότια Αφρική — τέσσερις από τους 20 συμμετέχοντες διατήρησαν μη ανιχνεύσιμα επίπεδα HIV για διάστημα 1,5 έτους χωρίς να λαμβάνουν αντιρετροϊκά. Στην άλλη, τη δοκιμή RIO που πραγματοποιήθηκε στο Ηνωμένο Βασίλειο και τη Δανία και υπό την ηγεσία της Sarah Fidler, κλινικής γιατρού και ειδικού στην έρευνα για τον HIV στο Imperial College του Λονδίνου, έξι από τους 34 οροθετικούς συμμετέχοντες διατήρησαν τον ιικό έλεγχο για τουλάχιστον δύο χρόνια.
Αυτές οι ιστορικές δοκιμές απόδειξης της ιδέας δείχνουν ότι το ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να αξιοποιηθεί για την καταπολέμηση του HIV. Οι ερευνητές αναζητούν τώρα τρόπους διεξαγωγής μεγαλύτερων, πιο αντιπροσωπευτικών δοκιμών για να δουν εάν τα αντισώματα μπορούν να βελτιστοποιηθούν για να δουλέψουν για περισσότερους ανθρώπους.
“Πιστεύω ότι αυτό το είδος θεραπείας έχει την ευκαιρία να αλλάξει πραγματικά τα δεδομένα”, λέει η Fidler, “επειδή είναι φάρμακα μακράς δράσης” — με αποτελέσματα που μπορούν να διαρκέσουν ακόμη και αφού δεν βρίσκονται πλέον στο σώμα. “Μέχρι στιγμής, δεν έχουμε δει τίποτα που να λειτουργεί έτσι.”
Οι άνθρωποι με HIV μπορούν να ζήσουν μια μακρά, υγιή ζωή εάν λάβουν αντιρετροϊκά. Αλλά η διάρκεια ζωής τους είναι γενικά μικρότερη από εκείνη των ανθρώπων χωρίς τον ιό. Και για πολλούς, τα καθημερινά χάπια ή ακόμα και οι νεότερες, διμηνιαίες ενέσεις παρουσιάζουν σημαντικές οικονομικές, πρακτικές και κοινωνικές προκλήσεις, συμπεριλαμβανομένου του στίγματος. “Πιθανώς για τα τελευταία 15 ή 20 χρόνια, υπήρξε μια πραγματική ώθηση για να πάμε, ‘Πώς μπορούμε να τα πάμε καλύτερα;'” λέει η Fidler.
Ένα σωματίδιο HIV εκβλαστάνει από ένα μολυσμένο Τ κύτταρο. Ένα μόνο μολυσμένο με HIV Τ κύτταρο μπορεί να απελευθερώσει χιλιάδες νέα ιικά σωματίδια πριν πεθάνει, αν και δεν θα είναι όλα ικανά να μολύνουν άλλα κύτταρα.(Image credit: NIAID / NIH)
Το όνειρο, λέει, είναι “αυτό που οι άνθρωποι αποκαλούν θεραπεία του HIV, ή ύφεση στον HIV.” Αλλά αυτό παρουσίασε μια τεράστια πρόκληση, επειδή ο HIV είναι ένας μάγος της μεταμφίεσης. Ο ιός εξελίσσεται τόσο γρήγορα μετά τη μόλυνση που το σώμα δεν μπορεί να παράγει νέα αντισώματα αρκετά γρήγορα για να τον αναγνωρίσει και να τον εξουδετερώσει.
Και κάποιος HIV κρύβεται σε κύτταρα σε μια ανενεργή κατάσταση, αόρατος για το ανοσοποιητικό σύστημα. Αυτές οι τακτικές αποφυγής έχουν ξεπεράσει μια μακρά διαδοχή προσπαθειών θεραπείας. Εκτός από μερικές εξαιρετικές μεταμοσχεύσεις βλαστοκυττάρων, οι παρεμβάσεις έχουν υστερήσει σταθερά μιας πλήρους θεραπείας — μιας που καθαρίζει πλήρως τον HIV από το σώμα.
Μια λειτουργική θεραπεία θα ήταν το επόμενο καλύτερο πράγμα. Και εκεί είναι που ένα σπάνιο φαινόμενο προσφέρει ελπίδα: Μερικά άτομα με μακροχρόνιο HIV παράγουν τελικά αντισώματα που μπορούν να εξουδετερώσουν τον ιό, αν και πολύ αργά για να τον ξεφορτωθούν πλήρως. Αυτά τα ισχυρά αντισώματα στοχεύουν κρίσιμα, σπάνια μεταβαλλόμενα μέρη των πρωτεϊνών του HIV στην εξωτερική ιική μεμβράνη. Αυτές οι πρωτεΐνες χρησιμοποιούνται από τον ιό για τη μόλυνση των κυττάρων. Τα αντισώματα, ικανά να αναγνωρίσουν ένα ευρύ φάσμα στελεχών του ιού, ονομάζονται ευρέως εξουδετερωτικά.
Εικόνα 1 από 2 (Image credit: Knowable Magazine) (Image credit: Knowable Magazine)
Οι επιστήμονες αγωνίζονται τώρα να βρουν τα πιο ισχυρά ευρέως εξουδετερωτικά αντισώματα και να τα μετατρέψουν σε μια λειτουργική θεραπεία. Οι FRESH και RIO είναι αναμφισβήτητα οι πιο υποσχόμενες προσπάθειες μέχρι στιγμής.
Στη δοκιμή FRESH, οι επιστήμονες επέλεξαν δύο αντισώματα που, σε συνδυασμό, ήταν πιθανό να είναι αποτελεσματικά έναντι στελεχών HIV γνωστών ως HIV-1 clade C, που κυριαρχεί στην υποσαχάρια Αφρική. Η δοκιμή ενέταξε νεαρές γυναίκες από μια κοινότητα υψηλού επιπολασμού ως μέρος ενός ευρύτερου προγράμματος κοινωνικής ενδυνάμωσης. Το πρόγραμμα είχε ξεκινήσει θεραπεία HIV στις γυναίκες εντός τριών ημερών από τη μόλυνσή τους αρκετά χρόνια νωρίτερα.
Η δοκιμή RIO, εν τω μεταξύ, επέλεξε δύο καλά μελετημένα αντισώματα που αποδείχθηκε ότι είναι ευρέως αποτελεσματικά. Οι συμμετέχοντες ήταν κυρίως λευκοί άνδρες γύρω στα 40 που είχαν επίσης ξεκινήσει αντιρετροϊκά φάρμακα σύντομα μετά τη μόλυνση. Οι περισσότεροι είχαν HIV-1 clade B, που είναι πιο διαδεδομένος στην Ευρώπη.
Συνδυάζοντας αντισώματα, οι ερευνητές στόχευσαν να μειώσουν την πιθανότητα ο HIV να αναπτύξει αντίσταση — μια κοινή πρόκληση στις θεραπείες αντισωμάτων — αφού ο ιός θα χρειαζόταν πολλαπλές μεταλλάξεις για να ξεφύγει και από τα δύο.
Στους συμμετέχοντες και στις δύο δοκιμές δόθηκε μια ένεση των αντισωμάτων, τα οποία τροποποιήθηκαν για να διαρκέσουν περίπου έξι μήνες στο σώμα. Στη συνέχεια, η θεραπεία τους με αντιιικά φάρμακα διακόπηκε. Η ελπίδα ήταν ότι τα αντισώματα θα συνεργάζονταν με το ανοσοποιητικό σύστημα για να σκοτώσουν ενεργά σωματίδια HIV, διατηρώντας τον ιό υπό έλεγχο. Εάν το αποτέλεσμα δεν διαρκούσε, τα επίπεδα HIV θα αυξάνονταν μετά τη διάσπαση των αντισωμάτων και οι συμμετέχοντες θα συνέχιζαν την αντιρετροϊκή θεραπεία.
Διεγερτικά, ωστόσο, τα ευρήματα και στις δύο δοκιμές έδειξαν ότι, σε ορισμένους ανθρώπους, οι παρεμβάσεις προκάλεσαν μια συνεχή, ανεξάρτητη ανοσολογική απόκριση, την οποία οι ερευνητές παρομοίασαν με την επίδραση ενός εμβολίου.
Στην κλινική μελέτη RIO, 22 από τους 34 ανθρώπους που έλαβαν ευρέως εξουδετερωτικά αντισώματα δεν είχαν εμφανίσει ιική ανάκαμψη μέχρι τις 20 εβδομάδες. Σε αυτό το σημείο, τους δόθηκε άλλη μια δόση αντισωμάτων. Πέρα από τις 96 εβδομάδες – πολύ αφού τα αντισώματα είχαν εξαφανιστεί – έξι εξακολουθούσαν να έχουν ιικά φορτία αρκετά χαμηλά ώστε να μην χρειάζονται αντιικά φάρμακα.
Άλλοι 34 συμμετέχοντες που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη ως ομάδα ελέγχου έλαβαν μόνο έγχυση αλατούχου διαλύματος και χρειάστηκε κατά κύριο λόγο να συνεχίσουν τη θεραπεία σε τέσσερις έως έξι εβδομάδες. Όλοι εκτός από τρεις χρειάστηκε να επιστρέψουν στη θεραπεία εντός 20 εβδομάδων.
Ένα παρόμοιο μοτίβο παρατηρήθηκε στην κλινική μελέτη FRESH (αν και, επειδή ήταν κυρίως μελέτη ασφάλειας, δεν υπήρχαν συμμετέχοντες στην ομάδα ελέγχου). Έξι από τους 20 συμμετέχοντες διατήρησαν την καταστολή του ιού για 48 εβδομάδες μετά την έγχυση των αντισωμάτων και από αυτούς, τέσσερις δεν χρειάστηκαν θεραπεία για περισσότερο από έναν χρόνο. Δύομισι χρόνια μετά την παρέμβαση, ένας εξακολουθεί να μην λαμβάνει αντιρετροϊκή φαρμακευτική αγωγή. Δύο άλλοι επίσης διατήρησαν τον έλεγχο του ιού, αλλά τελικά επέλεξαν να επιστρέψουν στη θεραπεία για προσωπικούς και υλικοτεχνικούς λόγους.
Είναι άγνωστο πότε θα μπορούσε να υπάρξει ανάκαμψη του ιού, επομένως οι ερευνητές είναι επιφυλακτικοί σχετικά με την κατονομασία των συμμετεχόντων σε ύφεση ότι έχουν λειτουργικά θεραπευτεί. Ωστόσο, τα αντισώματα φαίνεται ξεκάθαρα ότι παρακινούν το ανοσοποιητικό σύστημα να καταπολεμήσει τον ιό. Προσαρτημένα σε μολυσμένα κύτταρα, στέλνουν σήματα σε ανοσοκύτταρα να εισέλθουν και να σκοτώσουν.
Και το σημαντικό είναι ότι οι ερευνητές πιστεύουν ότι αυτή η ανοσολογική απόκριση στα αντισώματα μπορεί επίσης να διεγείρει ανοσοκύτταρα που ονομάζονται CD8+ Τ κύτταρα, τα οποία στη συνέχεια αναζητούν μολυσμένα με HIV κύτταρα. Αυτό θα μπορούσε να δημιουργήσει μια “ανοσολογική μνήμη” που βοηθά το σώμα να ελέγξει τον HIV ακόμα και μετά την εξαφάνιση των αντισωμάτων.
Η απόκριση μοιάζει με τον ανοσολογικό έλεγχο που παρατηρείται σε μια μικροσκοπική ομάδα (λιγότερο από 1%) ατόμων με HIV, γνωστή ως ελίτ ελεγκτές. Αυτά τα άτομα καταστέλλουν τον HIV χωρίς τη βοήθεια των αντιρετροϊκών, περιορίζοντάς τον κυρίως σε μικρές δεξαμενές. Το γεγονός ότι οι κλινικές μελέτες βοήθησαν κάποιους συμμετέχοντες να κάνουν κάτι παρόμοιο είναι συναρπαστικό, δήλωσε ο Joel Blankson, ειδικός σε μολυσματικές ασθένειες στην Ιατρική του Johns Hopkins, ο οποίος ήταν συντάκτης ενός άρθρου σχετικά με τους φυσικούς ελεγκτές του HIV στην Ετήσια Ανασκόπηση Ανοσολογίας του 2024. “Θα μπορούσε να μας διδάξει πώς να μπορούμε να το κάνουμε αυτό πολύ πιο αποτελεσματικά και ίσως μπορέσουμε να λάβουμε ένα υψηλότερο ποσοστό ανθρώπων σε ύφεση”.
Ένα πράγμα που γνωρίζουν οι επιστήμονες είναι ότι η πιθανότητα επίτευξης σταθερού ελέγχου είναι υψηλότερη εάν οι άνθρωποι ξεκινήσουν αντιρετροϊκή θεραπεία σύντομα μετά τη μόλυνση, όταν τα ανοσοποιητικά τους συστήματα είναι ακόμα άθικτα και οι ιικές δεξαμενές τους είναι μικρές.
Αλλά ο έλεγχος μετά τη θεραπεία μπορεί να συμβεί ακόμη και σε ανθρώπους που ξεκίνησαν να λαμβάνουν αντιρετροϊκά πολύ καιρό μετά την αρχική τους μόλυνση: μια ομάδα γνωστή ως χρόνια μολυσμένοι ασθενείς. “Απλώς συμβαίνει λιγότερο συχνά”, δήλωσε ο Blankson. “Επομένως, είναι πιθανό οι στρατηγικές που εμπλέκονται σε αυτές τις μελέτες να ισχύουν επίσης για ασθενείς που είναι χρόνια μολυσμένοι”.
Ένα ιδιαίτερα πολλά υποσχόμενο εύρημα της κλινικής μελέτης RIO ήταν ότι τα αντισώματα επηρέασαν επίσης τον λανθάνοντα HIV που κρυβόταν σε ορισμένα κύτταρα. Αυτές οι δεξαμενές είναι ο τρόπος με τον οποίο ο ιός ανακάμπτει όταν οι άνθρωποι σταματούν τη θεραπεία και τα αντισώματα δεν πιστεύεται ότι τα αγγίζουν. Οι ερευνητές εικάζουν ότι τα Τ κύτταρα που ενισχύονται από τα αντισώματα μπορούν να αναγνωρίσουν και να σκοτώσουν λανθάνοντα μολυσμένα κύτταρα που εμφανίζουν ακόμη και ίχνη HIV στην επιφάνειά τους.
Εν τω μεταξύ, η παρέμβαση FRESH στόχευσε τις επίμονες δεξαμενές HIV πιο άμεσα μέσω της ενσωμάτωσης ενός άλλου φαρμάκου, που ονομάζεται vesatolimod. Έχει σχεδιαστεί για να διεγείρει τα ανοσοκύτταρα να ανταποκριθούν στην απειλή του HIV και, ελπίζουμε, να “σοκάρει” λανθάνοντα σωματίδια HIV έξω από την κρυψώνα. Μόλις συμβεί αυτό, το ανοσοποιητικό σύστημα, με τη βοήθεια των αντισωμάτων, μπορεί να τα αναγνωρίσει και να τα σκοτώσει.
Τα αποτελέσματα της FRESH είναι συναρπαστικά, λέει ο Ndung’u, “επειδή μπορεί να υποδεικνύουν ότι αυτό το σχήμα λειτούργησε, σε κάποιο βαθμό. Επειδή αυτή ήταν μια μικρή μελέτη, είναι δύσκολο, προφανώς, να βγάλουμε πολύ σκληρά συμπεράσματα”. Η ομάδα του εξακολουθεί να διερευνά τα δεδομένα.
Τι σημαίνει μια “λειτουργική θεραπεία” για τον HIV;
Μια λειτουργική θεραπεία HIV αναφέρεται σε μια κατάσταση κατά την οποία ο ιός HIV παραμένει στο σώμα αλλά σε τόσο χαμηλά επίπεδα που δεν προκαλεί βλάβη και δεν απαιτεί συνεχή φαρμακευτική αγωγή. Οι ασθενείς μπορούν να διατηρήσουν την υγεία τους χωρίς αντιρετροϊκά φάρμακα (ARV).
Πώς διαφέρει από μια πλήρη θεραπεία;
Μια πλήρης θεραπεία (γνωστή και ως αποστείρωση) σημαίνει ότι ο ιός HIV έχει πλήρως απομακρυνθεί από το σώμα και ο ασθενής δεν χρειάζεται καμία θεραπεία. Η λειτουργική θεραπεία αφήνει μικρές ποσότητες του ιού, αλλά τις κρατά υπό έλεγχο.
Σημασία της έρευνας για μια Λειτουργική Θεραπεία του HIV
Η ανάπτυξη θεραπειών HIV που είναι πιο αποτελεσματικές και λιγότερο ενοχλητικές θα μπορούσε να βελτιώσει σημαντικά την ποιότητα ζωής των ανθρώπων που ζουν με τον ιό.
Οφέλη της Λειτουργικής Θεραπείας
- Μειωμένη ανάγκη για καθημερινή φαρμακευτική αγωγή.
- Μειωμένες παρενέργειες από τα ARV.
- Βελτιωμένη ποιότητα ζωής.
- Μείωση του κοινωνικού στίγματος.
Πρόσφατες εξελίξεις στην Λειτουργική Θεραπεία του HIV
Οι μελέτες FRESH και RIO, που περιγράφονται στο άρθρο, είναι σημαντικά βήματα προς την κατεύθυνση μιας λειτουργικής θεραπείας. Αυτές οι μελέτες δείχνουν ότι η χρήση ειδικών αντισωμάτων μπορεί να βοηθήσει το ανοσοποιητικό σύστημα να ελέγξει τον ιό HIV για μεγάλα χρονικά διαστήματα χωρίς φαρμακευτική αγωγή.
Συχνές Ερωτήσεις (FAQ)
Τι είναι τα ευρέως εξουδετερωτικά αντισώματα;
Τα ευρέως εξουδετερωτικά αντισώματα (bnAbs) είναι ειδικά αντισώματα που μπορούν να αναγνωρίσουν και να εξουδετερώσουν πολλούς διαφορετικούς υποτύπους του HIV. Στοχεύουν σε μέρη του ιού που σπάνια αλλάζουν, καθιστώντας τα πολύ αποτελεσματικά.
Πόσο μακριά είμαστε από μια λειτουργική θεραπεία για τον HIV;
Αν και οι μελέτες FRESH και RIO είναι υποσχόμενες, απαιτείται περισσότερη έρευνα, συμπεριλαμβανομένων μεγαλύτερων δοκιμών, για να καθοριστεί εάν αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να αναπαραχθούν σε μεγαλύτερη κλίμακα και για περισσότερους ανθρώπους.
Ποιος είναι ο ρόλος των Τ-κυττάρων CD8+ στην καταπολέμηση του HIV;
Τα Τ-κύτταρα CD8+ είναι ένας τύπος ανοσοκυττάρου που είναι ικανά να αναγνωρίσουν και να σκοτώσουν μολυσμένα με HIV κύτταρα, βοηθώντας στον έλεγχο της εξάπλωσης του ιού στο σώμα.