Νέες Μέταλλο-Ενώσεις ως Δυνητικά Αντιβιοτικά: Η Επανάσταση στην Αντιμετώπιση των Μικροβίων
Μια ένωση μετάλλου ιριδίου αναγνωρίστηκε ως ένα πολλά υποσχόμενο, αν και μη συμβατικό, νέο αντιβιοτικό φάρμακο, σύμφωνα με μια νέα μελέτη.
Η ένωση είναι μία από τις περισσότερες από 600 που παρήχθησαν σε μια μελέτη που δημοσιεύθηκε τον Δεκέμβριο στο περιοδικό Nature Communications. Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν ένα ρομπότ για να συνθέσουν τις ενώσεις, συνδυάζοντας δομικά στοιχεία μετάλλων και οργανικών μορίων για να δημιουργήσουν μια τεράστια χημική βιβλιοθήκη σε μόλις μια εβδομάδα.
Αυτή η απλοποιημένη προσέγγιση, η οποία παρήγαγε επίσης πέντε άλλα πιθανά αντιβιοτικά, θα μπορούσε να επιταχύνει δραματικά τόσο την ανακάλυψη φαρμάκων όσο και παράλληλους τομείς χημικής έρευνας, είπε στο Live Science ο επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης, Angelo Frei, ανόργανος χημικός στο Πανεπιστήμιο της Υόρκης στο Ηνωμένο Βασίλειο.
Καθώς αυξάνεται ο επιπολασμός των ανθεκτικών στα φάρμακα βακτηριακών λοιμώξεων, υπάρχει ανάγκη για νέα, αποτελεσματικά αντιβιοτικά που μπορούν να σκοτώσουν μικρόβια που δεν ανταποκρίνονται πλέον στα υπάρχοντα φάρμακα. Μέχρι στιγμής, η αναζήτηση έχει επικεντρωθεί σε οργανικά – δηλαδή με βάση τον άνθρακα – μόρια, αφήνοντας τα μεταλλικά σύμπλοκα σχεδόν εντελώς ανεξερεύνητα.
Αυτές οι μεταλλο-περιέχουσες ενώσεις διαφέρουν σημαντικά στο σχήμα σε σύγκριση με τις πιο επίπεδες οργανικές εναλλακτικές λύσεις. και τα τρισδιάστατα σχήματά τους δημιουργούν ξεχωριστές χημικές και βιολογικές ιδιότητες. Αυτό το χαρακτηριστικό, σε συνδυασμό με την ευκολία σύνθεσής τους, καθιστά αυτά τα μόρια μια συναρπαστική πιθανή πηγή μελλοντικών αντιβιοτικών, λένε οι συγγραφείς της μελέτης.
Αλλά καθώς υπάρχουν λίγα υπάρχοντα δεδομένα σχετικά με τις αντιμικροβιακές ιδιότητες των μεταλλικών συμπλόκων, η ομάδα του Frei χρειαζόταν μια αποτελεσματική μέθοδο για να κατασκευάσει και να δοκιμάσει γρήγορα όσο το δυνατόν περισσότερες ενώσεις. Η λύση τους ήταν να συγχωνεύσουν την απλή και στιβαρή χημεία με τον υπερσύγχρονο αυτοματισμό.
Η Χρήση Ρομπότ στην Παραγωγή Αντιβιοτικών
Η ομάδα ξεκίνησε δημιουργώντας ένα πάνελ από 192 διαφορετικούς συνδέτες, τα οργανικά μόρια που συνδέονται με το μεταλλικό κέντρο και καθορίζουν τις συνολικές τελικές ιδιότητες του συμπλόκου. Το έκαναν χρησιμοποιώντας ένα ρομπότ χειρισμού υγρών για να εκτελέσουν “click chemistry”. Αυτή η ισχυρή αντίδραση συντήκει δύο τύπους αρχικών υλικών – που ονομάζονται αζίδια και αλκύνια – για να κατασκευάσει δακτυλίους που περιέχουν άζωτο, γνωστούς ως τριαζόλες. Αυτοί οι δακτύλιοι αζώτου συνδέονται ισχυρά με μέταλλα.
Στο επόμενο βήμα της διαδικασίας, το ρομπότ συνδύασε καθέναν από τους 192 συνδέτες με πέντε διαφορετικά μέταλλα για να δημιουργήσει συνολικά 672 μεταλλικά σύμπλοκα.
“Επιλέξαμε να χρησιμοποιήσουμε ρομπότ χειρισμού υγρών για να κάνουμε τη χημεία, επειδή απλώς συνδυάζει διαφορετικά αντιδραστήρια στις σωστές αναλογίες”, είπε ο Frei. Αφού φτιάξαμε τα αζίδια, “τότε προσθέσαμε τα αλκύνια και τον καταλύτη για να κάνουμε την αντίδραση κλικ και μετά χρησιμοποιήσαμε αυτούς τους συνδέτες σε διαφορετικά μέταλλα. Όλα μπορούν να γίνουν σε μια γλάστρα με ρομπότ”, είπε.
Κάθε προϊόν αναλύθηκε για να επιβεβαιωθεί ότι είχε σχηματιστεί το αναμενόμενο σύμπλοκο και στη συνέχεια ελέγχθηκε αμέσως για αντιβακτηριακή δράση και πιθανή τοξικότητα στα ανθρώπινα κύτταρα. Με αυτόν τον τρόπο, η ομάδα εντόπισε γρήγορα τις ασφαλέστερες και πιο ισχυρές ενώσεις, χωρίς να χάσει χρόνο σε μακροχρόνια βήματα καθαρισμού.
“Μας επιτρέπει να μεταβούμε από εκατοντάδες ενώσεις σε ίσως δεκάδες ενώσεις που είναι ενδιαφέρουσες”, εξήγησε ο Frei.
Υψηλή Αντιβακτηριακή Δράση των Ενώσεων
Τα σύμπλοκα που περιέχουν ιρίδιο και ρήνιο παρουσίασαν ιδιαίτερα υψηλά επίπεδα αντιβακτηριακής δράσης. Συνολικά, 59 από τις ενώσεις ιριδίου και 61 από τις ενώσεις ρηνίου ανέστειλαν την ανάπτυξη του Staphylococcus aureus, μιας σημαντικής αιτίας νοσοκομειακών λοιμώξεων που μπορεί να κυμαίνονται από ήπιες έως θανατηφόρες. Και για τα δύο μέταλλα, η τοξικότητα προς τα ανθρώπινα κύτταρα ήταν μεταβλητή. Από αυτά τα αρχικά αποτελέσματα διαλογής, η ομάδα επέλεξε τις έξι ενώσεις που εξισορρόπησαν πιο αποτελεσματικά την αντιβακτηριακή δράση με χαμηλή τοξικότητα για περαιτέρω μελέτη.
“Όταν έχουμε εντοπίσει αυτές τις πραγματικά ελπιδοφόρες, μπορούμε να επιστρέψουμε στον πάγκο και να τις ξαναφτιάξουμε, να τις απομονώσουμε και να τις χαρακτηρίσουμε, για να επιβεβαιώσουμε αυτό που είδαμε προηγουμένως με το [μη καθαρισμένο] μείγμα”, είπε ο Frei.
Σε αυτόν τον δεύτερο γύρο δοκιμών, ένα από τα σύμπλοκα ιριδίου ήταν ο σαφής νικητής. Η ένωση ήταν περίπου 50 έως 100 φορές πιο δραστική έναντι των βακτηρίων από ό,τι ήταν τοξική για τα ανθρώπινα κύτταρα. Αυτή η μεγάλη διαφορά είναι ζωτικής σημασίας για να διασφαλιστεί ότι το σύμπλεγμα είναι ταυτόχρονα αποτελεσματικό στη θεραπεία μιας λοίμωξης αλλά και ασφαλές για χρήση σε ανθρώπινους ιστούς.
Ο Mark Blaskovich, ένας μοριακός βιοεπιστήμονας στο Πανεπιστήμιο του Queensland στην Αυστραλία, ο οποίος δεν συμμετείχε στην εργασία, εντυπωσιάστηκε από την αποτελεσματικότητα της προσέγγισης του Frei και την ποικιλομορφία των ενώσεων που δημιουργήθηκαν από την αυτοματοποιημένη σύνθεση. Ωστόσο, απομένει σημαντική εργασία για να μετατραπούν οι υποψήφιοι αντιβιοτικοί τους σε βιώσιμα κλινικά φάρμακα, είπε.
Τα “πιο σημαντικά επόμενα βήματα” είναι να δείξουμε ότι οι πιο ελπιδοφόρες ενώσεις έχουν φαρμακοειδείς ιδιότητες, που σημαίνει ότι είναι χημικά σταθερές και δεν έχουν πολλές επιπτώσεις εκτός στόχου στο σώμα, είπε στο Live Science σε ένα email. Επιπλέον, η έρευνα πρέπει να καταδείξει πώς λειτουργούν αυτές οι ενώσεις σε ένα ζωντανό σώμα, “ιδανικά στα ‘χρυσά πρότυπα’ μοντέλα λοίμωξης σε ποντίκια”, είπε.
Προκειμένου να εγκριθούν αυτά τα πιθανά αντιβιοτικά για κλινική χρήση, τελικά, οι μελέτες σε εργαστηριακά ζώα θα ακολουθούνταν από κλινικές δοκιμές που θα μπορούσαν να δείξουν οριστικά ότι τα φάρμακα είναι τόσο ασφαλή όσο και αποτελεσματικά για τους ανθρώπους.
Προς το παρόν, ωστόσο, ο Frei σκοπεύει να βασιστεί σε αυτήν την αρχική βιβλιοθήκη ενώσεων, αξιοποιώντας την τεχνητή νοημοσύνη για να στοχεύσει συγκεκριμένες ιδιότητες.
“Μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε αυτά τα δεδομένα για να λάβουμε πιο έξυπνες αποφάσεις”, είπε. “Έτσι, μπορούμε να κάνουμε μηχανική μάθηση και να εκπαιδεύσουμε μοντέλα για να συσχετίσουμε ποια δομικά χαρακτηριστικά οδηγούν σε καλή δραστηριότητα και χαμηλή τοξικότητα και, στη συνέχεια, να κάνουμε το μοντέλο να προβλέψει για εμάς ποιες ενώσεις πρέπει να δημιουργήσουμε στη συνέχεια.”
Συχνές Ερωτήσεις (FAQ)
Ερώτηση: Τι είναι η “click chemistry” και πώς βοηθά στην ανακάλυψη νέων αντιβιοτικών;
Απάντηση: Η “click chemistry” είναι μια χημική μέθοδος που επιτρέπει τη γρήγορη και αποτελεσματική σύνδεση μικρών μορίων μεταξύ τους. Στην ανακάλυψη νέων αντιβιοτικών, η “click chemistry” χρησιμοποιείται για τη δημιουργία μεγάλου αριθμού διαφορετικών ενώσεων, οι οποίες στη συνέχεια μπορούν να ελεγχθούν για αντιβακτηριακή δράση. Με αυτόν τον τρόπο, οι ερευνητές μπορούν να εντοπίσουν νέες ενώσεις με δυνατότητα να γίνουν αντιβιοτικά πολύ πιο γρήγορα.
Ερώτηση: Γιατί είναι σημαντικό να ανακαλύψουμε νέα αντιβιοτικά;
Απάντηση: Η ανακάλυψη νέων αντιβιοτικών είναι κρίσιμη για την αντιμετώπιση των βακτηριακών λοιμώξεων που γίνονται ανθεκτικές στα υπάρχοντα φάρμακα. Η ανθεκτικότητα στα αντιβιοτικά αποτελεί μια αυξανόμενη απειλή για τη δημόσια υγεία παγκοσμίως και καθιστά πιο δύσκολη τη θεραπεία ακόμη και κοινών λοιμώξεων. Η ανάπτυξη νέων αντιβιοτικών είναι απαραίτητη για να παραμείνουμε ένα βήμα μπροστά από αυτά τα ανθεκτικά βακτήρια και να προστατεύσουμε την υγεία μας.
Ερώτηση: Ποια είναι τα επόμενα βήματα για την ανάπτυξη αυτών των νέων μεταλλικών ενώσεων σε εγκεκριμένα αντιβιοτικά φάρμακα;
Απάντηση: Πριν εγκριθούν για χρήση σε ανθρώπους, αυτές οι πολύ υποσχόμενες μεταλλικές ενώσεις θα πρέπει να περάσουν από αρκετά ακόμα στάδια ελέγχων. Οι ερευνητές θα πρέπει να πραγματοποιήσουν περαιτέρω δοκιμές για να αξιολογήσουν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητά τους σε ζωικά μοντέλα, καθώς και τον τρόπο με τον οποίο το σώμα τις επεξεργάζεται και τις αφομοιώνει. Αν τα αποτελέσματα φανούν θετικά, θα ακολουθήσουν κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους, προκειμένου να διασφαλιστεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητά τους για τη θεραπεία λοιμώξεων. Είναι μια μακρά και απαιτητική διαδικασία, αλλά απαραίτητη για την εξασφάλιση αποτελεσματικών και ασφαλών αντιβιοτικών φαρμάκων.