Νέο εργαλείο AI προβλέπει θεραπείες για την αποκατάσταση υγειών κυττάρων

Ένα νέο εργαλείο τεχνητής νοημοσύνης που θα μπορούσε να αναμορφώσει την ανακάλυψη φαρμάκων έχει σχεδιαστεί από ερευνητές της Ιατρικής Σχολής του Χάρβαρντ. Το μοντέλο αυτό, που ονομάζεται PDGrapher και είναι διαθέσιμο δωρεάν, είναι ικανό να εντοπίζει θεραπείες που αναστρέφουν τις παθολογικές καταστάσεις στα κύτταρα.

Σε αντίθεση με τις παραδοσιακές προσεγγίσεις που συνήθως δοκιμάζουν έναν στόχο πρωτεΐνης ή φαρμάκου κάθε φορά με την ελπίδα να εντοπίσουν μια αποτελεσματική θεραπεία, το νέο μοντέλο εστιάζει στους πολλούς παράγοντες που προκαλούν ασθένεια και εντοπίζει τα γονίδια που είναι πιο πιθανό να επαναφέρουν τα άρρωστα κύτταρα σε υγιή λειτουργία. Το εργαλείο επίσης προσδιορίζει τους καλύτερους μεμονωμένους ή συνδυασμένους στόχους για θεραπείες που διορθώνουν τη διαδικασία της ασθένειας.

Η εργασία, που περιγράφηκε την Τρίτη στο Nature Biomedical Engineering, υποστηρίχθηκε εν μέρει από ομοσπονδιακή χρηματοδότηση. Με την εστίαση στους στόχους που είναι πιο πιθανό να αναστρέψουν την ασθένεια, η νέα προσέγγιση θα μπορούσε να επιταχύνει την ανακάλυψη και τον σχεδιασμό φαρμάκων και να απελευθερώσει θεραπείες για καταστάσεις που έχουν διαφύγει για πολύ καιρό από τις παραδοσιακές μεθόδους.

«Η παραδοσιακή ανακάλυψη φαρμάκων μοιάζει με το να δοκιμάζεις εκατοντάδες έτοιμα πιάτα για να βρεις ένα που να έχει την τέλεια γεύση», δήλωσε η Marinka Zitnik, ανώτερη συγγραφέας της μελέτης και αναπληρώτρια καθηγήτρια βιοϊατρικής πληροφορικής στο Ινστιτούτο Blavatnik του HMS. «Το PDGrapher λειτουργεί όπως ένας μάστερ σεφ που κατανοεί τι θέλει να είναι το πιάτο και πώς να συνδυάσει τα υλικά για να πετύχει την επιθυμητή γεύση».

Η παραδοσιακή προσέγγιση ανακάλυψης φαρμάκων — που εστιάζει στην ενεργοποίηση ή αναστολή μιας μόνο πρωτεΐνης — έχει επιτύχει σε θεραπείες όπως οι αναστολείς κινάσης, φάρμακα που αποκλείουν ορισμένες πρωτεΐνες που χρησιμοποιούν τα καρκινικά κύτταρα για να αναπτυχθούν και να διαιρεθούν. Ωστόσο, η Zitnik σημείωσε ότι αυτό το παραδειγματικό μοντέλο μπορεί να απέχει όταν οι ασθένειες προκύπτουν από την αλληλεπίδραση πολλαπλών σηματοδοτικών οδών και γονιδίων. Για παράδειγμα, πολλές επαναστατικές θεραπείες που ανακαλύφθηκαν τα τελευταία χρόνια — όπως οι αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού και οι θεραπείες CAR T-cell — λειτουργούν εστιάζοντας σε διαδικασίες ασθένειας στα κύτταρα.

Η προσέγγιση που επιτρέπει το PDGrapher, σύμφωνα με την Zitnik, εξετάζει τη μεγαλύτερη εικόνα για να βρει ενώσεις που μπορούν πραγματικά να αντιστρέψουν τα σημάδια ασθένειας στα κύτταρα, ακόμα και αν οι επιστήμονες δεν γνωρίζουν ακόμα ποιοι μόρια μπορεί να δρουν.

Πώς λειτουργεί το PDGrapher: Χαρτογράφηση περίπλοκων συνδέσεων και επιδράσεων

Το PDGrapher είναι ένα εργαλείο τεχνητής νοημοσύνης τύπου γραφικού νευρωνικού δικτύου. Αυτό το εργαλείο δεν εξετάζει μόνο μεμονωμένα δεδομένα αλλά και τις συνδέσεις που υπάρχουν μεταξύ αυτών των δεδομένων και τις επιδράσεις που έχουν το ένα στο άλλο.

Στο πλαίσιο της βιολογίας και της ανακάλυψης φαρμάκων, αυτή η προσέγγιση χρησιμοποιείται για να χαρτογραφήσει τη σχέση μεταξύ διαφόρων γονιδίων, πρωτεϊνών και σηματοδοτικών οδών μέσα στα κύτταρα και να προβλέψει τον καλύτερο συνδυασμό θεραπειών που θα διορθώσουν τη θεμελιώδη δυσλειτουργία ενός κυττάρου ώστε να αποκαταστήσουν τη υγιή συμπεριφορά του. Αντί να δοκιμάζουν εξαντλητικά ενώσεις από μεγάλες βάσεις δεδομένων φαρμάκων, το νέο μοντέλο επικεντρώνεται στους συνδυασμούς φαρμάκων που είναι πιο πιθανό να αναστρέψουν την ασθένεια.

Το PDGrapher δείχνει μέρη του κυττάρου που μπορεί να οδηγούν σε ασθένεια. Στη συνέχεια, προσομοιώνει τι θα συμβεί αν αυτά τα κυτταρικά μέρη απενεργοποιηθούν ή μειωθούν. Το μοντέλο AI τότε προσφέρει μια απάντηση σχετικά με το αν θα συνέβαινε ασθένεια σε ένα άρρωστο κύτταρο αν ορισμένοι στόχοι «χτυπηθούν».

«Αντί να δοκιμάζουν κάθε δυνατή συνταγή, το PDGrapher ρωτάει: ‘Ποιος συνδυασμός υλικών θα μετατρέψει αυτό το άγευστο ή υπερβολικά αλμυρό πιάτο σε ένα τέλεια ισορροπημένο γεύμα;’» δήλωσε η Zitnik.

Πλεονεκτήματα του νέου μοντέλου

Οι ερευνητές εκπαίδευσαν το εργαλείο σε ένα σύνολο δεδομένων άρρωστων κυττάρων πριν και μετά τη θεραπεία ώστε να καταλάβει ποια γονίδια να στοχεύσει για να μεταφέρει τα κύτταρα από μια άρρωστη κατάσταση σε μια υγιή. Στη συνέχεια, το δοκίμασαν σε 19 σύνολα δεδομένων που περιλάμβαναν 11 τύπους καρκίνου, χρησιμοποιώντας τόσο γενετικά όσο και φαρμακευτικά πειράματα, ζητώντας από το εργαλείο να προβλέψει διάφορες επιλογές θεραπείας για δείγματα κυττάρων που δεν είχε δει πριν και για τύπους καρκίνου που δεν είχε συναντήσει.

Το εργαλείο προέβλεψε με ακρίβεια στόχους φαρμάκων που ήδη ήταν γνωστοί ότι λειτουργούν, αλλά που αποκλείστηκαν σκόπιμα κατά την εκπαίδευση για να διασφαλιστεί ότι το μοντέλο δεν θα ανακαλούσε απλώς τις σωστές απαντήσεις. Επίσης, εντόπισε επιπλέον υποψήφιους που υποστηρίζονταν από αναδυόμενα στοιχεία. Το μοντέλο ανέδειξε επίσης το KDR (VEGFR2) ως στόχο για τον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, συμβαδίζοντας με κλινικά στοιχεία. Επίσης, εντόπισε το TOP2A — ένα ένζυμο που ήδη στοχεύεται από εγκεκριμένες χημειοθεραπείες — ως στόχο θεραπείας σε ορισμένους όγκους, προσθέτοντας στοιχεία από πρόσφατες προκλινικές μελέτες που υποδεικνύουν ότι η αναστολή του TOP2A μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να περιορίσει τη διάδοση μεταστάσεων σε μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα.

Το μοντέλο έδειξε ανώτερη ακρίβεια και αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με άλλα παρόμοια εργαλεία. Σε προηγούμενα άγνωστα σύνολα δεδομένων, κατάταξε τους σωστούς θεραπευτικούς στόχους έως και 35% υψηλότερα από άλλες μοντέλα και παρέδωσε αποτελέσματα έως 25 φορές γρηγορότερα από συγκρίσιες προσεγγίσεις AI.

Τι σημαίνει αυτή η πρόοδος AI για το μέλλον της ιατρικής

Η νέα προσέγγιση θα μπορούσε να βελτιώσει τον τρόπο σχεδίασης νέων φαρμάκων, δήλωσαν οι ερευνητές. Αυτό συμβαίνει επειδή αντί να προσπαθούν να προβλέψουν πώς κάθε πιθανή αλλαγή θα επηρεάσει ένα κύτταρο και στη συνέχεια να αναζητούν ένα χρήσιμο φάρμακο, το PDGrapher αναζητά άμεσα ποιοι συγκεκριμένοι στόχοι μπορούν να αναστρέψουν ένα χαρακτηριστικό ασθένειας. Αυτό καθιστά πιο γρήγορη τη δοκιμή ιδεών και επιτρέπει στους ερευνητές να επικεντρωθούν σε λιγότερους υποσχόμενους στόχους.

«Ο τελικός μας στόχος είναι να δημιουργήσουμε ένα σαφές οδικό χάρτη πιθανών τρόπων για να αναστρέψουμε την ασθένεια σε κυτταρικό επίπεδο», δήλωσε η Zitnik.

Αυτό το εργαλείο θα μπορούσε να είναι ιδιαίτερα χρήσιμο για περίπλοκες ασθένειες που τροφοδοτούνται από πολλαπλές οδούς, όπως ο καρκίνος, όπου οι όγκοι μπορούν να ξεγελάσουν φάρμακα που πλήττουν μόνο έναν στόχο. Επειδή το PDGrapher εντοπίζει πολλαπλούς στόχους που εμπλέκονται σε μια ασθένεια, θα μπορούσε να βοηθήσει στην παράκαμψη αυτού του προβλήματος.

Επιπλέον, οι ερευνητές δήλωσαν ότι μετά από προσεκτική δοκιμή για να επιβεβαιώσουν το μοντέλο, αυτό θα μπορούσε μια μέρα να χρησιμοποιηθεί για την ανάλυση του κυτταρικού προφίλ ενός ασθενούς και να βοηθήσει στο σχεδιασμό εξατομικευμένων θεραπευτικών συνδυασμών. Τέλος, επειδή το PDGrapher εντοπίζει τους βιολογικούς παράγοντες αιτίου-αποτελέσματος της ασθένειας, θα μπορούσε να βοηθήσει τους ερευνητές να κατανοήσουν γιατί ορισμένοι συνδυασμοί φαρμάκων λειτουργούν — προσφέροντας νέες βιολογικές γνώσεις που θα μπορούσαν να προωθήσουν την ανακάλυψη βιοϊατρικών.

Η ομάδα χρησιμοποιεί αυτή τη στιγμή αυτό το μοντέλο για να αντιμετωπίσει εγκεφαλικές ασθένειες όπως η νόσος του Πάρκινσον και η νόσος του Αλτσχάιμερ, εξετάζοντας πώς συμπεριφέρονται τα κύτταρα σε ασθένεια και εντοπίζοντας γονίδια που θα μπορούσαν να βοηθήσουν στην αποκατάστασή τους στην υγεία. Οι ερευνητές συνεργάζονται επίσης με συναδέλφους στο Κέντρο XDP στο Γενικό Νοσοκομείο της Μασαχουσέτης για να εντοπίσουν νέους στόχους φαρμάκων και να χαρτογραφήσουν ποια γονίδια ή ζεύγη γονιδίων θα μπορούσαν να επηρεαστούν από θεραπείες για την κληρονομική νευροεκφυλιστική διαταραχή X-linked Dystonia-Parkinsonism.

«Ο τελικός μας στόχος είναι να δημιουργήσουμε ένα σαφές οδικό χάρτη πιθανών τρόπων για να αναστρέψουμε την ασθένεια σε κυτταρικό επίπεδο», δήλωσε η Zitnik.

Η εργασία χρηματοδοτήθηκε εν μέρει από ομοσπονδιακές επιχορηγήσεις από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας, το Πρόγραμμα CAREER του Εθνικού Ιδρύματος Επιστημών, το Υπουργείο Άμυνας των ΗΠΑ και το πρόγραμμα ARPA-H Biomedical Data Fabric, καθώς και από βραβεία από την Chan Zuckerberg Initiative, το Ίδρυμα Gates, την Amazon Faculty Research, το Google Research Scholar Program, την AstraZeneca Research, τη Roche Alliance with Distinguished Scientists, την Sanofi iDEA-iTECH, την Pfizer Research, τη John and Virginia Kaneb Fellowship στο HMS, την Biswas Computational Biology Initiative σε συνεργασία με το Ινστιτούτο Milken, τα HMS Dean’s Innovation Awards for the Use of Artificial Intelligence, την Harvard Data Science Initiative και το Kempner Institute for the Study of Natural and Artificial Intelligence στο Πανεπιστήμιο του Χάρβαρντ. Μερική υποστήριξη ελήφθη από το Καλοκαιρινό Ινστιτούτο Βιοϊατρικής Πληροφορικής στο HMS και από την επιχορήγηση ERC-Consolidator.

via