Επιστήμονες ανακάλυψαν «διακόπτη-κλειδί» που οδηγεί την ανάπτυξη καρκίνου του δέρματος και αποφυγή από το ανοσοποιητικό
Επιστήμονες από το NYU Langone Health και το Perlmutter Cancer Center ανακάλυψαν ότι μια βασική πρωτεΐνη, γνωστή ως παράγοντας μεταγραφής HOXD13, παίζει κεντρικό ρόλο στο μελάνωμα. Η πρωτεΐνη αυτή είναι κρίσιμη για το σχηματισμό αιμοφόρων αγγείων που τροφοδοτούν τους όγκους με οξυγόνο και θρεπτικά συστατικά. Παράγοντες μεταγραφής όπως το HOXD13 ρυθμίζουν πώς οι γενετικές οδηγίες στο DNA μετατρέπονται σε πρωτεΐνες που δομούν και διατηρούν το σώμα.
Το HOXD13 Ενισχύει την Αιμάτωση των Όγκων
Η μελέτη, που δημοσιεύθηκε στο Cancer Discovery, έδειξε ότι το HOXD13 ενεργοποιεί διάφορες βιολογικές οδούς που αυξάνουν τη ροή του αίματος στους όγκους, μια διαδικασία που ονομάζεται αγγειογένεση. Αυτές οι οδοί περιλαμβάνουν τις σχετιζόμενες με τον αυξητικό παράγοντα ενδοθηλιακών κυττάρων (VEGF), τη σεμαφωρίνη-3Α (SEMA3A) και το CD73. Όταν οι ερευνητές μείωσαν τη δραστηριότητα του HOXD13 σε πειράματα, οι όγκοι μειώθηκαν.
Επιπτώσεις στην Ανοσοποιητική Απόκριση
Η ομάδα ανακάλυψε επίσης ότι ασθενείς με μελάνωμα με υψηλά επίπεδα HOXD13 είχαν λιγότερα κυτταροτοξικά Τ-κύτταρα στο αίμα τους. Αυτά τα ανοσοκύτταρα είναι υπεύθυνα για την αναγνώριση και την καταστροφή των καρκινικών κυττάρων. Επιπλέον, τα Τ-κύτταρα ήταν λιγότερο ικανά να εισέλθουν στους όγκους σε ασθενείς με αυξημένη δραστηριότητα HOXD13.
“Η μελέτη μας παρέχει νέα στοιχεία ότι ο παράγοντας μεταγραφής HOXD13 είναι ένας ισχυρός οδηγός της ανάπτυξης του μελανώματος και ότι καταστέλλει την Τ-κυτταρική δραστηριότητα που χρειάζεται για την καταπολέμηση της νόσου”, δήλωσε ο επικεφαλής ερευνητής της μελέτης Pietro Berico, PhD, μεταδιδακτορικός ερευνητής στην Ιατρική Σχολή NYU Grossman και στο Perlmutter Cancer Center.
Πώς οι Όγκοι Δημιουργούν ένα Ανοσοποιητικό Φράγμα
Περαιτέρω ανάλυση αποκάλυψε ότι το HOXD13 αλλοιώνει το περιβάλλον γύρω από τους όγκους με τρόπο που αποδυναμώνει τις ανοσοποιητικές αποκρίσεις. Αυξάνει τα επίπεδα του CD73, το οποίο με τη σειρά του αυξάνει τα επίπεδα της αδενοσίνης. Αυτή η ουσία δρα ως προστατευτικό φράγμα για τους όγκους επιβραδύνοντας τα Τ-κύτταρα και εμποδίζοντάς τα να εισέλθουν στον καρκινικό ιστό. Όταν το HOXD13 απενεργοποιήθηκε, περισσότερα Τ-κύτταρα μπόρεσαν να διεισδύσουν στους όγκους.
“Αυτά τα δεδομένα υποστηρίζουν τη συνδυαστική στόχευση των οδών αγγειογένεσης και υποδοχέων αδενοσίνης ως μια πολλά υποσχόμενη νέα θεραπευτική προσέγγιση για το μελάνωμα που οδηγείται από το HOXD13”, δήλωσε η ανώτερη ερευνήτρια της μελέτης Eva Hernando-Monge, PhD, καθηγήτρια στο Τμήμα Παθολογίας της Ιατρικής Σχολής NYU Grossman και μέλος του Perlmutter Cancer Center.
Δυνατότητα για Νέες Συνδυαστικές Θεραπείες
Η Hernando-Monge σημείωσε ότι κλινικές δοκιμές ήδη εξετάζουν φάρμακα που μπλοκάρουν τους υποδοχείς VEGF ή τους υποδοχείς αδενοσίνης στο μελάνωμα και σε άλλους καρκίνους. Ορισμένες από αυτές τις μελέτες συνδυάζουν αυτά τα φάρμακα με ανοσοθεραπεία (φάρμακα που αξιοποιούν το ανοσοποιητικό σύστημα για να επιτεθεί στον καρκίνο).
Εάν αυτές οι δοκιμές δείξουν θετικά αποτελέσματα, η ερευνητική ομάδα σχεδιάζει να διερευνήσει θεραπείες που συνδυάζουν αναστολείς υποδοχέων VEGF και αδενοσίνης ειδικά για ασθενείς με υψηλά επίπεδα HOXD13.
Οι ερευνητές σκοπεύουν επίσης να εξετάσουν εάν οι ίδιες οδοί θα μπορούσαν να στοχευθούν σε άλλους καρκίνους όπου το HOXD13 είναι αυξημένο, όπως ορισμένα γλοιοβλαστώματα, σαρκώματα και οστεοσαρκώματα.
Λεπτομέρειες Μελέτης και Παγκόσμια Συνεργασία
Για να φτάσουν σε αυτά τα συμπεράσματα, οι επιστήμονες ανέλυσαν δείγματα όγκων από περισσότερους από 200 ασθενείς με μελάνωμα στις ΗΠΑ, τη Βραζιλία και το Μεξικό, προσδιορίζοντας ποιες βιολογικές οδοί ήταν πιο ή λιγότερο ενεργές. Το HOXD13 αναδείχθηκε ως βασικός παράγοντας. Πρόσθετα πειράματα σε ποντίκια και ανθρώπινες κυτταρικές γραμμές μελανώματος επιβεβαίωσαν ότι αυτή η πρωτεΐνη οδηγεί τόσο την ανάπτυξη αιμοφόρων αγγείων όσο και την αποφυγή από το ανοσοποιητικό σύστημα. Ο αποκλεισμός των οδών HOXD13, VEGF και αδενοσίνης καταδεικνύει περαιτέρω τη σημασία του για την επιβίωση του όγκου.
Χρηματοδότηση και Ερευνητική Ομάδα
Η μελέτη υποστηρίχθηκε από επιχορηγήσεις των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας P30CA016087, R01CA274100, P50CA225450 και U54CA263001, μαζί με χρηματοδότηση από το Melanoma Research Foundation, το Melanoma Research Alliance, την επιχορήγηση του UK Medical Research Council MR/S01473X/1, τις επιχορηγήσεις του Βραζιλιάνικου Εθνικού Συμβουλίου Επιστημονικής και Τεχνολογικής Ανάπτυξης (CNPQ) 442091/2023-0 και 309661/2023-4, και το Wellcome Trust Career Development Award 227228/Z/23/Z.
Εκτός από τους Hernando-Monge και Berico, συνεισέφεραν από το NYU Langone οι Amanda Flores Yanke, Fatemeh Vand Rajabpour, Catherine Do, Ines Delclaux, Tara Muijlwijk, Robert Stagnitta, Theodore Sakellaropoulos, Michelle Krogsgaard, Ata Moshiri, Iman Osman, Jane Skok, Amanda Lund και Markus Schober.
Συνεργάτες από εξωτερικούς φορείς περιελάμβαναν τους Irving Wilmer και M. Estefania Vazquez-Cruz, μαζί με την κύρια ερευνήτρια Carla Daniela Robles-Espinoza στο Εθνικό Αυτόνομο Πανεπιστήμιο του Μεξικού στο Juriquilla. Επιπρόσθετοι συνεισφέροντες ήταν οι Matheus Riberio και Annie Squiavinato, με την κύρια ερευνήτρια Patricia Possik στο Βραζιλιάνικο Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου στο Ρίο ντε Τζανέιρο.