Οι κληρονομικές ασθένειες δεν λειτουργούν όπως πιστεύαμε
Για δεκαετίες, οι επιστήμονες ερευνούσαν τις γενετικές αιτίες ασθενειών μελετώντας ασθενείς και τις οικογένειές τους, εξετάζοντας τα γονιδιώματά τους για γενετικές μεταλλάξεις που θα μπορούσαν να είναι η αιτία.
Αυτή η μέθοδος έχει αποκαλύψει εκατοντάδες μεταλλάξεις, πολλές από τις οποίες θεωρούνταν υπεύθυνες για ασθένειες στο 100% των ατόμων που τις έφεραν. Τέτοιες μεταλλάξεις έχουν συνδεθεί με μυριάδες καταστάσεις, από τον καρκίνο του θυρεοειδούς έως την ωοθηκική ανεπάρκεια και ορισμένες μορφές διαβήτη.
Ωστόσο, νέα έρευνα διαπιστώνει ότι αυτές οι λεγόμενες “μονογονιδιακές ασθένειες” στην πραγματικότητα δεν προκαλούνται από μεμονωμένες γενετικές μεταλλάξεις. Στην πραγματικότητα, πολλοί υγιείς άνθρωποι κυκλοφορούν με αυτές τις μεταλλάξεις χωρίς κανένα σημάδι ασθένειας, όπως αποκαλύπτουν μελέτες σε πληθυσμούς.
“Αυτό αμφισβητεί το καθιερωμένο δόγμα μας”, δήλωσε η Caroline Wright, καθηγήτρια γενετικής ιατρικής στο Πανεπιστήμιο του Exeter στην Αγγλία. Η Wright έχει εντοπίσει γονιδιακές παραλλαγές που φαίνεται να προκαλούν ασθένεια συνεχώς σε δείγματα ασθενών, αλλά μόνο σε μια μειοψηφία του γενικού πληθυσμού.
“Σε μεγάλο βαθμό της γενετικής των μονογονιδιακών ασθενειών, έχουμε υποθέσει ότι μια συγκεκριμένη γενετική αιτία είναι απαραίτητη και επαρκής, και όλα τα άλλα είναι ασήμαντα”, δήλωσε η Wright στο Live Science. “Και αυτό που βλέπουμε είναι ότι αυτό δεν είναι απαραίτητα αλήθεια.”
Αυτό το εύρημα επηρεάζει τόσο την γενετική συμβουλευτική για ασθενείς με οικογενειακό ιστορικό γενετικών ασθενειών όσο και πιθανές θεραπείες για αυτές τις διαταραχές.
Μια περίπλοκη κληρονομικότητα
Στα μέσα του 1800, ο Gregor Mendel κατάρτισε τους κανόνες της κληρονομικότητας με τη βοήθεια φυτών μπιζελιού, θέτοντας τις βάσεις της σύγχρονης γενετικής: Τα παιδιά λαμβάνουν ένα αντίγραφο κάθε γονιδίου από κάθε γονέα. Σε ορισμένες περιπτώσεις, ένα γονίδιο είναι κυρίαρχο, που σημαίνει ότι ένα μόνο αντίτυπο είναι αρκετό για να διασφαλιστεί ότι οι οδηγίες του γονιδίου εκφράζονται στο σώμα. Σε άλλες, είναι υπολειπόμενο, που σημαίνει ότι χρειάζονται δύο αντίτυπα.
Πέρα από αυτές τις βασικές αρχές, τα πράγματα γίνονται πιο περίπλοκα, καθώς δεν είναι όλα τα γονίδια απλά όπως το “καφέ μάτια κυρίαρχα, μπλε μάτια υπολειπόμενα” που πολλοί μαθαίνουν σε μαθήματα φυσικής ιστορίας στο γυμνάσιο. Τα γονίδια αλληλεπιδρούν μεταξύ τους και με περιβαλλοντικούς παράγοντες, και αυτές οι αλληλεπιδράσεις καθορίζουν τον φαινότυπο, δηλαδή τα χαρακτηριστικά, ενός ατόμου. Στην πράξη, η πιθανότητα ένα άτομο με ένα συγκεκριμένο γονότυπο, ή συνδυασμό γονιδίων, να εκφράσει έναν συγκεκριμένο φαινότυπο είναι γνωστή ως “διεισδυτικότητα”.
Ορισμένες ασθένειες, γνωστές ως μονογονιδιακές ασθένειες, έχουν ταξινομηθεί εδώ και καιρό ως έχουσες 100% διεισδυτικότητα, που σημαίνει ότι τα άτομα με μια δεδομένη γενετική μετάλλαξη αναπτύσσουν πάντα την ασθένεια. Η θανατηφόρα διαταραχή του νευρικού συστήματος, νόσος Tay-Sachs, για παράδειγμα, είναι μια υπολειπόμενη κατάσταση που αναπτύσσεται σε όλα τα βρέφη με δύο αντίγραφα ενός συγκεκριμένου μεταλλαγμένου γονιδίου, ένα κληρονομημένο από κάθε γονέα.
Άλλες καταστάσεις, όπως η νόσος του Crohn και η σχιζοφρένεια, ταξινομούνται ως πολυγονιδιακές, που σημαίνει ότι προκύπτουν από τις αλληλεπιδράσεις εκατοντάδων έως χιλιάδων γονιδίων, καθώς και περιβαλλοντικών παραγόντων. Σε πολυγονιδιακές καταστάσεις, δεν υπάρχει ένα μοναδικό γενετικό “διακόπτη” που να καθορίζει αν το άτομο έχει την ασθένεια ή όχι — αντίθετα, οι επιστήμονες υπολογίζουν βαθμολογίες κινδύνου που προσπαθούν να λάβουν υπόψη όσο το δυνατόν περισσότερο το γενετικό φάσμα του ατόμου. Όσο υψηλότερη είναι η βαθμολογία, τόσο μεγαλύτερη είναι η πιθανότητα εμφάνισης της νόσου.
Πολλές σπάνιες ασθένειες πιστευόταν παλαιότερα ότι ήταν μονογονιδιακές, στο ίδιο φάσμα με τη νόσο Tay-Sachs. Αλλά τώρα, η έρευνα δείχνει ότι είναι πιο κοντά στη σχιζοφρένεια. Αυτή η νέα γνώση άνοιξε ο δρόμος η δημιουργία τεράστιων γενετικών βάσεων δεδομένων από υγιείς πληθυσμούς.
Όταν η αλληλούχιση γονιδίων ήταν δαπανηρή, οι ερευνητές περιορίζονταν στην εξέταση των γονιδιωμάτων ατόμων με διαγνωσμένες ασθένειες και των οικογενειών τους. Πάρτε για παράδειγμα τις κληρονομικές εκφυλίσεις του αμφιβληστροειδούς, ένα σύνολο καταστάσεων όπου το στρώμα του ματιού που περιέχει τα φωτοϋποδοχέα κύτταρα εκφυλίζεται, οδηγώντας σε πρώιμη απώλεια όρασης. Διερευνώντας ασθενείς και τις οικογένειές τους, οι ερευνητές βρήκαν γονίδια που ήταν πιο συχνά σε άτομα με τη διαταραχή και γονίδια που κληροδοτήθηκαν στην οικογενειακή γραμμή που αύξαναν τον κίνδυνο ασθένειας. Δεν προέβλεπαν όλα αυτά τα γονίδια 100% κίνδυνο για ασθένεια σε αυτά τα κλινικά δείγματα, αλλά πολλά φαινόταν να πλησιάζουν.
Ωστόσο, αυτή η μέθοδος πάσχει από αυτό που είναι γνωστό ως “μεροληψία επιλογής”, δήλωσε ο Δρ. Eric Pierce, διευθυντής του Ocular Genomics Institute στο Mass Eye and Ear και οφθαλμίατρος στην Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ. Επειδή εξετάζετε μόνο άτομα με τη διαταραχή, μπορείτε πράγματι να δείτε γονιδιακές παραλλαγές που είναι συχνές σε άτομα με τη διαταραχή. Αλλά αυτό που δεν μπορείτε να δείτε είναι αν οι υγιείς άνθρωποι φέρουν επίσης τις ίδιες παραλλαγές.
Σήμερα, η αλληλούχιση γονιδίων είναι φθηνή, και τεράστιες μελέτες όπως η cohort All of Us του U.S. National Institutes of Health και το U.K. Biobank συλλέγουν γενετικά δεδομένα και ιατρικά αρχεία από εκατοντάδες χιλιάδες ή εκατομμύρια άτομα, ακολουθώντας τους μερικές φορές με την πάροδο του χρόνου. Αυτά τα άτομα αποτελούν μέρος του “γενικού πληθυσμού”, που σημαίνει ότι δεν περιλαμβάνονται ειδικά στις cohorts επειδή έχουν μια συγκεκριμένη ιατρική πάθηση.
Ο Pierce και η συνάδελφός του, Δρ. Elizabeth Rossin, οφθαλμίατρος και χειρουργός αμφιβληστροειδούς στο Mass General Hospital και στο Πανεπιστήμιο του Χάρβαρντ, εξέτασαν αυτές τις βάσεις δεδομένων για 167 γονιδιακές παραλλαγές που πιστεύεται ότι οδηγούν σε σοβαρή απώλεια όρασης σχεδόν πάντα. Αυτό που διαπίστωσαν ήταν ότι, στην πραγματικότητα, τα άτομα με αυτές τις γονιδιακές παραλλαγές είχαν απώλεια όρασης λιγότερο από το 30% των φορών.
“Αυτό σημαίνει ότι για το υπόλοιπο 70% των ανθρώπων, υπάρχει κάτι στο υπόλοιπο γονιδίωμά τους ή στο περιβάλλον τους που αλλάζει τον τρόπο εκδήλωσης”, δήλωσε η Rossin στο Live Science.
Το υποστηρικτικό καστ
Αν τα γονίδια που συνδέονται με την πάθηση είναι οι πρωταγωνιστές, το υπόλοιπο γονιδίωμα και το περιβάλλον είναι το υποστηρικτικό καστ.
Σε ασθενείς και συγγενείς τους, τα γονίδια-πρωταγωνιστές τείνουν να μοιράζονται. Αλλά έτσι γίνεται και με το υποστηρικτικό καστ. Αυτό καθιστά τον ρόλο εκείνων των δευτερευόντων γονιδίων δύσκολο να απομονωθεί. Στον ευρύτερο πληθυσμό, τα υποστηρικτικά καστ δεν είναι τα ίδια, έτσι οι επιστήμονες μπορούν να αρχίσουν να διερευνούν τον ρόλο του υπόλοιπου γονιδιώματος είτε στην προστασία από την ασθένεια είτε καθιστώντας μια διαταραχή πιο πιθανό να εμφανιστεί.
Υπάρχει πλέον μια μακρά λίστα με παραλλαγές μονογονιδιακών ασθενειών που φαίνεται να είναι απαραίτητες για την πρόκληση μιας ασθένειας, αλλά όχι επαρκείς: Εμφανίζονται σχεδόν σε όλους με την ασθένεια, αλλά ταυτόχρονα, δεν φαίνεται να ενοχλούν τους περισσότερους ανθρώπους που τις φέρουν. Για παράδειγμα, η Wright και οι συνάδελφοί της διαπίστωσαν ότι γενετικές παραλλαγές που φαινόταν να προκαλούν καρκίνο του θυρεοειδούς στο 95% των κλινικών πληθυσμών, οδηγούν σε ασθένεια μόνο στο 2% έως 19% του γενικού πληθυσμού.
Μια μελέτη από την Wright, η οποία δεν έχει ακόμη δημοσιευθεί, διαπίστωσε ότι παραλλαγές που πιστεύεται ότι προκαλούν “νόσο των εύθραυστων οστών” ή οστεογένεση ατελή, σχεδόν στο 100% των περιπτώσεων, μπορεί να προκαλούν τη διαταραχή μόνο στο 21% έως 40% των περιπτώσεων. Μια άλλη μελέτη βρίσκει παρόμοια αποτελέσματα με παραλλαγές που πιστεύεται ότι προκαλούν μια σπάνια παιδική ασθένεια των ματιών. Άλλοι ερευνητές έχουν διαπιστώσει τα ίδια μοτίβα σε μιτοχονδριακές ασθένειες, ορισμένες κληρονομικές μορφές διαβήτη και ωοθηκική ανεπάρκεια, μια κατάσταση που προκαλεί πρόωρη εμμηνόπαυση.
Αντίστροφα, μερικές φορές αυτές οι μελέτες αποκαλύπτουν μεγαλύτερο κίνδυνο από τον αναμενόμενο στον γενικό πληθυσμό. Η νόσος Huntington είναι μια εκφυλιστική νευρολογική κατάσταση που προκαλείται από μια επαναλαμβανόμενη γενετική αλληλουχία στο γονίδιο Huntington. Αρχικά πιστευόταν ότι κληρονομείται με αυτοσωμικό επικρατές τρόπο, που σημαίνει ότι αν κληρονομήσετε τουλάχιστον ένα αντίτυπο του ελαττωματικού γονιδίου από τους γονείς σας, θα αναπτύσσετε πάντα την ασθένεια.
Μεταγενέστερη έρευνα έδειξε ότι η ασθένεια ήταν κατά κάποιον τρόπο εξαρτώμενη από τη δόση· όταν τα άτομα έχουν 40 ή περισσότερες από αυτές τις γενετικές επαναλήψεις, αναπτύσσουν τελικά την ασθένεια. Ωστόσο, μια μελέτη του 2016 διαπίστωσε ότι 1 στα 400 άτομα στον πληθυσμό φέρει 36 έως 39 επαναλήψεις του γονιδίου — ακριβώς στο όριο. Όχι όλα αυτά τα άτομα θα αναπτύξουν Huntington, αλλά διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο, δήλωσε ο Michael Hayden, καθηγητής ιατρικής γενετικής στο Πανεπιστήμιο της Βρετανικής Κολομβίας, ο οποίος ηγήθηκε αυτής της έρευνας.
Αυτή η ανακάλυψη οδήγησε τον Hayden και την ομάδα του να μελετήσουν περαιτέρω ασθενείς με Huntington που φέρουν 36 έως 39 γενετικές επαναλήψεις. Διαπίστωσαν ότι εκείνοι με τον υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου νωρίς στη ζωή φέρουν μια πρόσθετη παραλλαγή κοντά που κάνει ουσιαστικά το γονίδιο να συμπεριφέρεται σαν το επαναλαμβανόμενο τμήμα να ήταν μεγαλύτερο.
Η έρευνα για τη νόσο Huntington είναι ένα παράδειγμα του πώς τα δείγματα πληθυσμών και ασθενών μπορούν να αλληλοσυμπληρωθούν για να οδηγήσουν τους επιστήμονες σε νέες απαντήσεις για το πώς αναπτύσσονται οι ασθένειες.
Στην ωοθηκική ανεπάρκεια, όπου περισσότερο από το 99% των γενετικών παραλλαγών που πιστεύεται ότι προκαλούν την ασθένεια ήταν επίσης παρούσες σε γυναίκες χωρίς συμπτώματα, οι μελέτες πληθυσμού υποδεικνύουν επίσης την ανάγκη για καλύτερη βασική κυτταρική έρευνα για την κατάσταση, δήλωσε η Anna Murray, καθηγήτρια ανθρώπινης γενετικής στο Πανεπιστήμιο του Exeter στην Αγγλία, η οποία ηγήθηκε αυτής της εργασίας. Πολλά γονίδια που εμπλέκονται σε αυτή την κατάσταση έχουν πολλαπλούς ρόλους στο σώμα και πολλαπλές αλληλεπιδράσεις με άλλα γονίδια σε ιστούς πέρα από τις ωοθήκες, δήλωσε.
“Το γεγονός ότι μπορείτε να αποδείξετε ότι η παραλλαγή σας επηρεάζει μια διαδικασία [στο εργαστήριο] δεν σημαίνει απαραίτητα ότι αυτό είναι αυτό που συμβαίνει στο συγκεκριμένο σας κύτταρο σε αυτό το σύστημα”, δήλωσε η Murray στο Live Science.
Ατομικός κίνδυνος
Οι μελέτες ομάδων ασθενών μπορούν να αποκαλύψουν ένα ανώτατο όριο στους κινδύνους μιας γενετικής παραλλαγής, δήλωσε η Wright, ενώ οι μελέτες σε επίπεδο πληθυσμού μπορούν να παρέχουν ένα κατώτατο όριο. Η πρόκληση είναι να βοηθηθούν οι ασθενείς να κατανοήσουν τι σημαίνει αυτό το εύρος για τον δικό τους προσωπικό κίνδυνο — ένα ερώτημα στο οποίο οι ερευνητές προσπαθούν να απαντήσουν.
Καθώς ο γενετικός έλεγχος γίνεται πιο διαδεδομένος, η κατανόηση της σημασίας των ατομικών παραλλαγών γίνεται ολοένα και πιο σημαντική. Οι γονείς που κάνουν εξωσωματική γονιμοποίηση και ελέγχουν έμβρυα για παθήσεις υγείας, για παράδειγμα, μπορεί να κάνουν πολύ διαφορετικές αποφάσεις σχετικά με τα έμβρυα που θα εμφυτεύσουν εάν τους ειπωθεί ότι ο κίνδυνος γενετικής νόσου από μια συγκεκριμένη παραλλαγή είναι 100% έναντι 20%. Ομοίως, τα άτομα που λαμβάνουν γενετική συμβουλετική πρέπει να κατανοήσουν εάν ο κίνδυνος ασθένειας τους είναι πραγματικά τόσο υψηλός όσο θα πρότειναν οι μελέτες σε πληθυσμούς ασθενών, ή εάν έχουν προστατευτικούς παράγοντες που μειώνουν τον κίνδυνό τους.
Τα ευρήματα μπορεί επίσης να βοηθήσουν στη βελτίωση των θεραπειών γονιδιακής θεραπείας που στοχεύουν σε συγκεκριμένα γονίδια που προκαλούν ασθένειες. Επειδή αυτά τα γονίδια προκαλούν την ασθένεια σε ορισμένα άτομα, αυτές οι γονιδιακές θεραπείες θα συνεχίσουν να είναι σημαντικές, δήλωσε ο Pierce. Αλλά η κατανόηση του υπόλοιπου γενετικού περιβάλλοντος θα μπορούσε να βοηθήσει στην ενίσχυση της αποτελεσματικότητας τέτοιων θεραπειών.
“Μπορεί να είμαστε σε θέση να προβλέψουμε πιο αποτελεσματικά ποιος θα ανταποκριθεί καλύτερα στις γενετικές θεραπείες”, δήλωσε ο Pierce. “Μπορεί επίσης να εντοπίσουμε νέους στόχους για θεραπείες μετά τον εντοπισμό των πρόσθετων γενετικών παραγόντων που επηρεάζουν την έκφραση της νόσου.”
Η Rossin και ο Pierce εργάζονται τώρα σε μεγάλες παγκόσμιες συνεργασίες για να μάθουν περισσότερα σχετικά με το τι τροποποιεί τον γενετικό κίνδυνο σε διαταραχές του αμφιβληστροειδούς. Άλλοι ερευνητές επιδιώκουν να κάνουν το ίδιο για διαταραχές όπως η ωοθηκική ανεπάρκεια.
Επί του παρόντος, υπάρχουν περιορισμένες επιλογές θεραπείας για πολλές από τις καταστάσεις που μελετώνται. Αυτό σημαίνει ότι μπορεί να υπάρχουν λίγες επιλογές για πρόληψη ή πρώιμη θεραπεία, ακόμη και αν τα γονίδια που τροφοδοτούν τις καταστάσεις γίνουν καλύτερα κατανοητά.
Αλλά καθώς αναδύονται περισσότερες νέες θεραπευτικές επιλογές, θα είναι όλο και πιο σημαντικό να κατανοήσουμε τις λεπτομέρειες του κινδύνου για μεμονωμένους ασθενείς, δήλωσε ο Hayden. Η κατανόηση αυτού του κινδύνου θα μπορούσε να βοηθήσει τους ασθενείς να λάβουν αποφάσεις σχετικά με την προληπτική θεραπεία.
“Όταν υπάρχουν θεραπείες για αυτές τις ασθένειες, η πρώιμη θεραπεία — και ιδιαίτερα η πρώιμη θεραπεία για εκφυλιστικές ασθένειες του εγκεφάλου και των ματιών — είναι καλύτερη από την μεταγενέστερη, επειδή δεν μπορείτε να αντικαταστήσετε νευρώνες”, δήλωσε ο Hayden. “Έτσι, θα θέλετε να γνωρίζετε τον κίνδυνό σας.”