Γιατί το Ozempic δεν λειτουργεί σε όλους: Οι επιστήμονες ανακάλυψαν έναν κρυφό λόγο
Περίπου το 10% του πληθυσμού φέρει ορισμένες γενετικές παραλλαγές που συνδέονται με ένα νεοαναγνωρισμένο φαινόμενο που ονομάζεται αντίσταση στη GLP-1. Σε αυτά τα άτομα, τα επίπεδα της ορμόνης GLP-1 (γλυκαγονός-μοιάζουσα πεπτιδική-1), η οποία βοηθά στη ρύθμιση του σακχάρου στο αίμα, είναι στην πραγματικότητα υψηλότερα από το φυσιολογικό, αλλά φαίνεται να είναι λιγότερο αποτελεσματικά στην εκτέλεση του έργου τους.
Παραμένει ασαφές εάν αυτές οι γενετικές παραλλαγές επηρεάζουν τα αποτελέσματα απώλειας βάρους από φάρμακα GLP-1, όπως το Ozempic και το Wegovy, τα οποία χρησιμοποιούνται όλο και περισσότερο για τη θεραπεία της παχυσαρκίας. Αυτά τα φάρμακα συνήθως συνταγογραφούνται σε υψηλότερες δόσεις για απώλεια βάρους παρά για διαβήτη.
Η μελέτη, που δημοσιεύθηκε στις 29 Μαρτίου στο Genome Medicine, επικεντρώθηκε στο πώς αυτά τα φάρμακα επηρεάζουν το σάκχαρο στο αίμα. Αντιπροσωπεύει μια δεκαετή εργασία που περιλαμβάνει πειράματα τόσο σε ανθρώπους όσο και σε ποντίκια, μαζί με ανάλυση δεδομένων κλινικών δοκιμών.
“Σε ορισμένες από τις δοκιμές, είδαμε ότι τα άτομα που είχαν αυτές τις παραλλαγές δεν μπόρεσαν να μειώσουν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα τους τόσο αποτελεσματικά μετά από έξι μήνες θεραπείας”, δήλωσε η Anna Gloyn, DPhil, καθηγήτρια παιδιατρικής και γενετικής, και μία από τους ανώτερους συγγραφείς της μελέτης. Σε αυτό το σημείο, ένας γιατρός θα άλλαζε πιθανώς το θεραπευτικό σχήμα του ασθενούς. Η γνώση εκ των προτέρων ποιος είναι πιθανό να ανταποκριθεί θα βοηθούσε τους ασθενείς να λάβουν τα σωστά φάρμακα γρηγορότερα – ένα βήμα προς την εξατομικευμένη ιατρική, είπε η Gloyn.
Ο άλλος ανώτερος συγγραφέας είναι ο Markus Stoffel, MD, PhD, καθηγητής μεταβολικών ασθενειών στο Ινστιτούτο Μοριακών Επιστημών Υγείας, ETH Zurich στην Ελβετία. Οι κύριοι συγγραφείς της μελέτης είναι ο Mahesh Umapathysivam, MBBS, DPhil, ενδοκρινολόγος και κλινικός ερευνητής στο Πανεπιστήμιο της Αδελαΐδας στην Αυστραλία και πρώην εκπαιδευόμενος της Gloyn, και η Elisa Araldi, PhD, αναπληρώτρια καθηγήτρια ιατρικής και χειρουργικής στο Πανεπιστήμιο της Πάρμας στην Ιταλία και πρώην εκπαιδευόμενη του Stoffel.
“Όταν θεραπεύω ασθενείς στην κλινική διαβήτη, παρατηρώ τεράστια διακύμανση στην ανταπόκριση σε αυτά τα φάρμακα που βασίζονται στη GLP-1 και είναι δύσκολο να προβλεφθεί αυτή η ανταπόκριση κλινικά”, δήλωσε ο Umapathysivam. “Αυτό είναι το πρώτο βήμα για να είμαστε σε θέση να χρησιμοποιήσουμε τη γενετική σύνθεση κάποιου για να βελτιώσουμε αυτή τη διαδικασία λήψης αποφάσεων.”
Παρόλο που αυτή είναι η πιο λεπτομερής έρευνα μέχρι στιγμής για την αντίσταση στη GLP-1, ο υποκείμενος βιολογικός μηχανισμός παραμένει άγνωστος.
“Αυτή είναι η ερώτηση του εκατομμυρίου δολαρίων”, είπε η Gloyn. “Έχουμε διαγράψει αυτήν την τεράστια λίστα με όλους τους τρόπους με τους οποίους πιστεύαμε ότι θα μπορούσε να συμβεί αντίσταση στη GLP-1. Ό,τι κι αν έχουμε κάνει, δεν έχουμε καταφέρει να εντοπίσουμε ακριβώς γιατί είναι ανθεκτικοί.”
Γενετικές Παραλλαγές PAM και Αντίσταση στη GLP-1
Η έρευνα επικεντρώθηκε σε δύο συγκεκριμένες γενετικές παραλλαγές που επηρεάζουν ένα ένζυμο που ονομάζεται PAM (πεπτιδική-γλυκίνη α-αμιδάση μονοοξυγενάση). Αυτό το ένζυμο παίζει έναν μοναδικό ρόλο στην ενεργοποίηση πολλών ορμονών στο σώμα, συμπεριλαμβανομένης της GLP-1.
“Το PAM είναι ένα πραγματικά συναρπαστικό ένζυμο επειδή είναι το μοναδικό ένζυμο που διαθέτουμε και είναι ικανό για μια χημική διαδικασία που ονομάζεται αμιδάση, η οποία αυξάνει τον χρόνο ημιζωής ή την ισχύ βιολογικά ενεργών πεπτιδίων”, δήλωσε η Gloyn.
“Σκεφτήκαμε, αν έχεις πρόβλημα με αυτό το ένζυμο, θα υπάρχουν πολλές πτυχές της βιολογίας σου που δεν λειτουργούν σωστά.”
Προηγούμενες έρευνες είχαν ήδη δείξει ότι οι παραλλαγές PAM είναι πιο συχνές σε άτομα με διαβήτη και μπορούν να βλάψουν την έκκριση ινσουλίνης από το πάγκρεας. Η ομάδα ήθελε να προσδιορίσει εάν αυτές οι παραλλαγές διαταράσσουν επίσης τη GLP-1, μια ορμόνη που παράγεται στο έντερο και βοηθά στον έλεγχο του σακχάρου στο αίμα μετά τα γεύματα, διεγείροντας την έκκριση ινσουλίνης, επιβραδύνοντας την κένωση του στομάχου και μειώνοντας την όρεξη. Τα φάρμακα αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1 έχουν σχεδιαστεί για να μιμούνται αυτή την ορμόνη.
Για να διερευνήσουν, οι ερευνητές μελέτησαν ενήλικες με και χωρίς μια παραλλαγή PAM γνωστή ως p.S539W. Οι συμμετέχοντες έλαβαν ένα ζαχαρούχο διάλυμα και το αίμα τους ελέγχθηκε κάθε πέντε λεπτά για τέσσερις ώρες. (Μελέτησαν συμμετέχοντες που δεν είχαν διαβήτη, επειδή η ασθένεια εισάγει περισσότερες συγχυτικές μεταβλητές.)
Η ομάδα αρχικά περίμενε ότι τα άτομα με την παραλλαγή PAM θα είχαν χαμηλότερα επίπεδα GLP-1, πιθανώς επειδή η ορμόνη θα ήταν λιγότερο σταθερή χωρίς σωστή επεξεργασία.
“Αυτό που πραγματικά είδαμε ήταν ότι είχαν αυξημένα επίπεδα GLP-1”, είπε η Gloyn. “Ήταν το αντίθετο από αυτό που φανταζόμασταν ότι θα βρίσκαμε.”
“Παρά το γεγονός ότι τα άτομα με την παραλλαγή PAM είχαν υψηλότερα κυκλοφορούντα επίπεδα GLP-1, δεν είδαμε καμία απόδειξη υψηλότερης βιολογικής δραστηριότητας. Δεν μείωσαν τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα τους ταχύτερα. Χρειαζόταν περισσότερη GLP-1 για να έχει την ίδια βιολογική επίδραση, δηλαδή ήταν ανθεκτικοί στη GLP-1.”
Επιβεβαίωση των Ευρημάτων σε Ανθρώπους και Ποντίκια
Επειδή τα αποτελέσματα ήταν απροσδόκητα, οι ερευνητές αφιέρωσαν αρκετά χρόνια επαληθεύοντάς τα μέσω πολλαπλών προσεγγίσεων.
“Δεν μπορούσαμε να το καταλάβουμε, γι’ αυτό το εξετάσαμε με όσες περισσότερους διαφορετικούς τρόπους μπορούσαμε για να δούμε αν αυτή ήταν μια πραγματικά στιβαρή παρατήρηση”, είπε η Gloyn.
Συνεργάστηκαν με επιστήμονες στη Ζυρίχη που μελετούσαν ποντίκια που έλειπαν το γονίδιο PAM. Αυτά τα ζώα έδειξαν παρόμοια σημάδια αντίστασης στη GLP-1, με αυξημένα επίπεδα ορμονών που απέτυχαν να βελτιώσουν τον έλεγχο του σακχάρου στο αίμα.
Ένας από τους βασικούς ρόλους της GLP-1 είναι η επιβράδυνση της κένωσης του στομάχου, η οποία βοηθά στη ρύθμιση του σακχάρου στο αίμα και συμβάλλει στην απώλεια βάρους. Σε ποντίκια χωρίς το γονίδιο PAM, η τροφή περνούσε από το στομάχι ταχύτερα και η θεραπεία με φάρμακα GLP-1 δεν επιβράδυνε αυτή τη διαδικασία.
Οι ερευνητές βρήκαν επίσης μειωμένη ανταπόκριση στη GLP-1 τόσο στο πάγκρεας όσο και στο έντερο αυτών των ποντικών. Ωστόσο, ο αριθμός των υποδοχέων GLP-1 σε αυτούς τους ιστούς παρέμεινε αμετάβλητος.
Περαιτέρω πειράματα με συνεργάτες στην Κοπεγχάγη έδειξαν ότι το ελάττωμα PAM δεν επηρεάζει τον τρόπο με τον οποίο η GLP-1 συνδέεται με τον υποδοχέα της ή πώς μεταδίδονται τα σήματα. Αυτό υποδηλώνει ότι η αντίσταση συμβαίνει περαιτέρω κατά μήκος της βιολογικής οδού.
Δεδομένα Κλινικών Δοκιμών Δείχνουν Μειωμένη Ανταπόκριση σε Φάρμακα
Για να κατανοήσει πώς η αντίσταση στη GLP-1 επηρεάζει τα αποτελέσματα της θεραπείας, η ομάδα ανέλυσε δεδομένα από πολλές κλινικές δοκιμές που περιλάμβαναν άτομα με διαβήτη.
Σε μια συνδυασμένη ανάλυση τριών δοκιμών με 1.119 συμμετέχοντες, τα άτομα με παραλλαγές PAM ανταποκρίθηκαν λιγότερο αποτελεσματικά στα φάρμακα GLP-1 και ήταν λιγότερο πιθανό να φτάσουν σε επίπεδα-στόχους HbA1c, ένα μέτρο μακροχρόνιου ελέγχου του σακχάρου στο αίμα. Μετά από έξι μήνες θεραπείας, περίπου το 25% των συμμετεχόντων χωρίς τις παραλλαγές έφτασαν στον προτεινόμενο στόχο HbA1c, σε σύγκριση με 11,5% αυτών με την παραλλαγή p.S539W και 18,5% αυτών με την παραλλαγή p.D563G.
Είναι σημαντικό ότι αυτές οι γενετικές παραλλαγές δεν επηρέασαν την ανταπόκριση των ασθενών σε άλλα κοινά φάρμακα για τον διαβήτη, συμπεριλαμβανομένων των σουλφονυλουριών, της μετφορμίνης και των DPP-4i.
“Αυτό που ήταν πραγματικά εντυπωσιακό ήταν ότι δεν είδαμε καμία επίδραση από το αν έχεις μια παραλλαγή στην ανταπόκρισή σου σε άλλους τύπους φαρμάκων για τον διαβήτη”, είπε η Gloyn. “Μπορούμε να δούμε πολύ καθαρά ότι αυτό είναι συγκεκριμένο για φάρμακα που λειτουργούν μέσω της φαρμακολογίας των υποδοχέων GLP-1.”
Δύο επιπλέον κλινικές δοκιμές που χρηματοδοτήθηκαν από φαρμακευτικές εταιρείες δεν έδειξαν διαφορά μεταξύ φορέων και μη φορέων, αν και αυτές οι μελέτες χρησιμοποίησαν φάρμακα GLP-1 μακρύτερης δράσης. Σύμφωνα με την Gloyn, αυτές οι πιο μακροχρόνιες συνθέσεις μπορεί να βοηθήσουν στην υπερνίκηση της αντίστασης στη GLP-1.
Ένα Σύνθετο και Άλυτο Βιολογικό Παζλ
Οι ερευνητές παρατήρησαν για πρώτη φορά σημάδια αντίστασης στη GLP-1 σχεδόν πριν από μια δεκαετία, πριν γίνουν ευρέως διαδεδομένα τα φάρμακα GLP-1 για την απώλεια βάρους. Μόνο δύο από τις δοκιμές περιλάμβαναν δεδομένα βάρους, και έδειξαν καμία σαφή διαφορά μεταξύ ατόμων με και χωρίς παραλλαγές PAM. Ωστόσο, τα δεδομένα είναι περιορισμένα και όχι οριστικά.
Μπορεί να υπάρχουν περισσότερα γενετικά δεδομένα από κλινικές δοκιμές που θα μπορούσαν να ρίξουν φως στο πώς οι άνθρωποι ανταποκρίνονται σε αυτά τα φάρμακα, αλλά η πρόσβαση σε αυτές τις πληροφορίες ήταν δύσκολη.
“Είναι πολύ συνηθισμένο οι φαρμακευτικές εταιρείες να συλλέγουν γενετικά δεδομένα από τους συμμετέχοντές τους”, είπε η Gloyn. “Για τα νεότερα φάρμακα GLP-1, θα ήταν χρήσιμο να εξετάσουμε εάν υπάρχουν γενετικές παραλλαγές, όπως οι παραλλαγές στο PAM, που εξηγούν τους κακούς ανταποκριτές στα φάρμακά τους.”
Προς το παρόν, η βιολογική αιτία της αντίστασης στη GLP-1 παραμένει ασαφής και πιθανότατα επηρεάζεται από πολλαπλούς παράγοντες. Η Gloyn την σύγκρινε με την αντίσταση στην ινσουλίνη, την οποία οι επιστήμονες ακόμη δεν κατανοούν πλήρως παρά δεκαετίες έρευνας. Ακόμη και έτσι, έχουν αναπτυχθεί αποτελεσματικές θεραπείες για την αντίσταση στην ινσουλίνη.
“Υπάρχει μια ολόκληρη κατηγορία φαρμάκων που είναι ευαισθητοποιητές στην ινσουλίνη, οπότε ίσως μπορούμε να αναπτύξουμε φάρμακα που θα επιτρέπουν στους ανθρώπους να ευαισθητοποιούνται στη GLP-1 ή να βρούμε συνθέσεις GLP-1, όπως οι εκδόσεις μακρύτερης δράσης, που αποφεύγουν την αντίσταση στη GLP-1”, είπε.
Ερευνητές από το Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης, το Πανεπιστήμιο του Dundee, το Πανεπιστήμιο της Κοπεγχάγης, το Πανεπιστήμιο της Βρετανικής Κολομβίας, το Churchill Hospital, το Πανεπιστήμιο του Newcastle, το Πανεπιστήμιο του Bath και το Πανεπιστήμιο του Exeter συνέβαλαν επίσης στην εργασία.
Η μελέτη έλαβε χρηματοδότηση από το Wellcome, το Medical Research Council, το πρόγραμμα Horizon 2020 της Ευρωπαϊκής Ένωσης, τα National Institutes of Health (επιχορηγήσεις U01-DK105535, U01-DK085545 και UM-1DK126185), το Oxford Biomedical Research Centre του National Institute for Health Research, τα Canadian Institutes of Health Research, το Novo Nordisk Foundation, τη Boehringer Ingelheim και το Diabetes Australia.