Διαγνωστικό αίνιγμα: Ο γιατρός ανακάλυψε τη γενετική μετάλλαξη πίσω από τη μυστηριώδη πάθηση της οικογένειάς του με τα ελλιπή δόντια
Ο ασθενής: Δρ. Τζον Γκράχαμ, καθηγητής ιατρικής γενετικής και παιδιατρικής στο Cedars-Sinai του Λος Άντζελες.
Τα συμπτώματα: Τα περισσότερα νεογέννητα μωρά δεν έχουν καθόλου δόντια, αλλά ο Γκράχαμ είχε ήδη μερικά όταν γεννήθηκε. Αυτά τα δόντια έπεσαν λίγο μετά τη γέννηση, αλλά τα μόνιμα δόντια δεν τα αντικατέστησαν ποτέ — μια πάθηση γνωστή ως αγενεσία δοντιών. Με τον καιρό, όμως, το υπόλοιπο στόμα του Γκράχαμ γέμισε με δόντια.
Τι συνέβη μετά: Κατά την εφηβεία και την ενηλικίωση, ο Γκράχαμ αντιμετώπισε θέματα αυτοπεποίθησης και υποβλήθηκε σε πολλαπλές δαπανηρές οδοντιατρικές εμφυτεύσεις. Και δεν ήταν μόνος — η μητέρα του και τα αδέρφια της, καθώς και τα παιδιά και τα εγγόνια του Γκράχαμ, είχαν επίσης αυτή την πάθηση, κάτι που υποδείκνυε έντονα ότι η διαταραχή ήταν γενετική.
Αφού αποφοίτησε από την ιατρική σχολή, ο Γκράχαμ ξεκίνησε να κυνηγά μια γενετική αιτία της πάθησης.
Με τα εργαλεία αλληλούχησης γονιδιώματος που ήταν διαθέσιμα το 2010, ο Γκράχαμ δυσκολεύτηκε να εντοπίσει τη μετάλλαξη που κρυβόταν ανάμεσα στα περίπου 20.000 γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες στο ανθρώπινο γονιδίωμα. Αυτά τα πρώιμα εργαλεία αλληλούχησης από πάνω από μια δεκαετία αποκάλυψαν ότι ένα μεγάλο τμήμα αλληλουχιών DNA στον χρωμόσωμα 1 ήταν πιθανώς εμπλεκόμενο, αλλά αυτό συνοδευόταν από πάνω από 311 μεταλλάξεις για ανασκόπηση, κάτι που ελάχιστα περιόριζε την αναζήτηση.
Μερικές από αυτές τις μεταλλάξεις μπορεί ακόμη και να ήταν σφάλματα αλληλούχησης. Με την τεχνολογία που ήταν διαθέσιμη, «η ποιότητα των δεδομένων ήταν απλώς υπερβολικά θορυβώδης», δήλωσε ο Δρ. Πέδρο Σάντσεζ, διευθυντής παιδιατρικής ιατρικής γενετικής στο Guerin Children’s του Cedars-Sinai.
Ο Γκράχαμ ετοιμαζόταν να συνταξιοδοτηθεί και ταυτόχρονα να σταματήσει την αναζήτηση του προβληματικού γονιδίου, όταν ο Σάντσεζ πρόσφερε να βοηθήσει τον Γκράχαμ να συνεχίσει την προσπάθειά του.
«Ήταν μέντοράς μου στην ιατρική σχολή», είπε ο Σάντσεζ στο Live Science. «Με παρακίνησε να ασχοληθώ με την ιατρική, με τη γενετική». Ο Γκράχαμ είχε αφιερώσει την καριέρα του βοηθώντας στη διάγνωση ασθενειών άλλων οικογενειών, αλλά ακόμα δεν είχε εντοπίσει τη δική του. «Λίγο πριν συνταξιοδοτηθεί, είπα, ‘Πρέπει να το κάνω αυτό για σένα’», είπε ο Σάντσεζ.
Για να περιορίσουν τη γενετική αιτία, ο Σάντσεζ και οι συνεργάτες του αλληλούχησαν και συνέκριναν τα γονιδιώματα δύο επηρεαζόμενων και δύο μη επηρεαζόμενων μελών της οικογένειας, για να απομονώσουν μεταλλάξεις μοναδικές στα άτομα με ελλιπή δόντια. Μια μετάλλαξη ταίριαζε με αυτά τα κριτήρια, και βρισκόταν εντός του ίδιου τμήματος του χρωμοσώματος 1 που είχε εξερευνήσει προηγουμένως ο Γκράχαμ.
Η διάγνωση: Η μετάλλαξη προκάλεσε μια αλλαγή σε ένα γράμμα στο γονίδιο που κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη που ονομάζεται παράγοντας διαφοροποίησης κερατινοκυττάρων 1 (KDF-1). Η πρωτεΐνη ρυθμίζει την ανάπτυξη του δέρματος και των δοντιών.
Για να επικυρώσουν τη μετάλλαξη ως τη σωστή, η ομάδα αλληλούχησε το γονίδιο σε 21 μέλη της οικογένειας. Διαπίστωσαν ότι η παραλλαγή εμφανιζόταν σε 11 επηρεαζόμενα άτομα και απουσίαζε σε 10 μη επηρεαζόμενα άτομα. Αυτό εδραίωσε τη γενετική παραλλαγή ως την πιθανή αιτία.
Χρησιμοποιώντας υπολογιστική μοντελοποίηση, ο Σάντσεζ και η ομάδα του προσομοίωσαν το σχήμα που θα λάμβανε η πρωτεΐνη KDF-1 με και χωρίς την παρουσία αυτής της μετάλλαξης. Αυτό αποκάλυψε ότι η μετάλλαξη άλλαξε ένα κρίσιμο δομικό στοιχείο εντός της πρωτεΐνης, αποσταθεροποιώντας και παραμορφώνοντας την πρωτεΐνη. Μια τόσο εμφανής αλλαγή θα μπορούσε να κάνει την πρωτεΐνη να χάσει ή να τροποποιήσει τη λειτουργία της στην ανάπτυξη των δοντιών, προκαλώντας την πάθηση. Ανέφεραν αυτή την ανακάλυψη στο International Dental Journal.
Η θεραπεία: Η αγενεσία δοντιών παραμένει άθεραπευτη, αλλά η ανακάλυψη προσέφερε στον Γκράχαμ και την οικογένειά του μια αίσθηση κλεισίματος. Μακροπρόθεσμα, αυτή η ανακάλυψη μπορεί να οδηγήσει σε νωρίτερη διάγνωση, πιστεύουν οι ερευνητές.
Ο Σάντσεζ ανέφερε επίσης ότι η ανακάλυψη θα μπορούσε να βοηθήσει στην προάσπιση της κάλυψης του κόστους εμφυτευμάτων από τους ασφαλιστικούς παρόχους οδοντιατρικής περίθαλψης για τους επηρεαζόμενους ασθενείς, αντί να αντιμετωπίζονται τα εμφυτεύματα ως μη απαραίτητες, αισθητικές διαδικασίες. «Η αγενεσία δοντιών δεν είναι ένα φθηνό πρόβλημα», σημείωσε, προσθέτοντας ότι είναι σημαντικό να καλύπτονται οι οδοντιατρικές επεμβάσεις, επειδή τα ελλιπή δόντια θα μπορούσαν να προδιαθέσουν τους εφήβους σε προβλήματα ψυχικής υγείας. Η αγενεσία δοντιών μπορεί επίσης να δυσκολέψει το μάσημα και την ομιλία.
Τι καθιστά την περίπτωση μοναδική: Η αγενεσία δοντιών που αφορά ένα δόντι συμβαίνει έως και στο 10% των Αμερικανών, αλλά η σοβαρή μορφή που επηρεάζει πολλαπλά δόντια —όπως παρατηρείται στην οικογένεια του Γκράχαμ— συμβαίνει σε λιγότερο από 0,5% των ανθρώπων.
Αυτή η σπανιότητα πιθανότατα οφείλεται στην τοποθεσία της μετάλλαξης: μια κρίσιμη θέση στο γονίδιο KDF-1 που η εξέλιξη έχει αφήσει σχεδόν ανέγγιχτη. Εκτός από τη μελέτη του γονιδίου σε ανθρώπους, η ομάδα εξέτασε 421 ζωικά είδη και ανακάλυψε ότι όχι περισσότερα από 10 είδη είχαν εξελίξει μια διαφορετική παραλλαγή γονιδίου σε αυτή τη θέση.
Οι γιατροί όχι μόνο έλυσαν το ιατρικό μυστήριο του Γκράχαμ, αλλά χαρτογράφησαν και μια κρίσιμη θέση σε μια πρωτεΐνη σημαντική στην ανθρώπινη ανάπτυξη.