Μήπως η θεραπεία βλαστοκυττάρων μεταμορφώνει την ιατρική και αναστρέφει τη γήρανση;
Καλύπτω το πεδίο της γήρανσης εδώ και πολλά χρόνια και έχω δει πολλές υποσχόμενες θεραπείες αναζωογόνησης να προκαλούν μεγάλο ενθουσιασμό και στη συνέχεια να αποτυγχάνουν παταγωδώς. Το σημείο μηδέν για αυτόν τον επαναλαμβανόμενο κύκλο ήταν η ρεσβερατρόλη, μια φυσική ένωση που κάποτε διαφημιζόταν από τη βιοτεχνολογική εταιρεία Sirtris Pharmaceuticals ως ένα θαυματουργό φάρμακο κατά της γήρανσης. Το 2008, ο φαρμακευτικός κολοσσός GlaxoSmithKline αγόρασε την εταιρεία για 720 εκατομμύρια δολάρια, μόνο για να αναστείλει τη λειτουργία της πέντε χρόνια αργότερα, αφού η ένωση αποδείχθηκε ανούσια. Παρόμοιες απογοητεύσεις έχουν πλήξει την περιορισμένη θερμιδική πρόσληψη, φάρμακα που στοχεύουν τον κύριο διακόπτη της γήρανσης MTOR και τα σενολυτικά που έχουν σχεδιαστεί για να απομακρύνουν τα «ζόμπι» κύτταρα που αποτελούν βασικό παράγοντα γήρανσης.
Έτσι, όταν άκουσα για την πρώτη κλινική δοκιμή μιας νέας κατηγορίας φαρμάκων αναζωογόνησης, προσπάθησα να μην ενθουσιαστώ υπερβολικά. Όσο, όμως, κοιτούσα περισσότερο, άρχισα να σκέφτομαι, ίσως αυτή τη φορά είναι διαφορετικά. Σημειώστε νοητά τη φράση «μερική επαναπρογραμματισμός», γιατί μπορεί να είναι αυτή που τελικά θα ανταποκριθεί στον θόρυβο.
Η ιστορία ξεκινά το 2006, όταν ο Shinya Yamanaka στο Πανεπιστήμιο του Κιότο στην Ιαπωνία δημοσίευσε μια εμβληματική εργασία στο περιοδικό Cell. Αυτός και ο συνάδελφός του Kazutoshi Takahashi είχαν ανακαλύψει ότι, προσθέτοντας μόνο τέσσερα γονίδια σε ώριμα κύτταρα του δέρματος, μπορούσαν να τα «γυρίσουν πίσω» σε μια εμβρυϊκή κατάσταση. Αυτό τους έδωσε πολυδυναμία, που σημαίνει ότι είχαν ανακτήσει την ικανότητα να μεταλλαχθούν σε σχεδόν οποιονδήποτε τύπο κυττάρου. Ονόμασαν αυτά τα θαυματουργά κύτταρα επαγόμενα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα (iPSCs) και ξεκίνησαν αυτό που γρήγορα έγινε ένα από τα πιο «καυτά» θέματα στις βιοεπιστήμες.
Το θεραπευτικό δυναμικό των iPSCs ήταν αμέσως εμφανές. Οποιαδήποτε ασθένεια που προκαλείται από κατεστραμμένα ή εκφυλισμένα κύτταρα – από τα οποία υπάρχουν πιθανώς χιλιάδες, συμπεριλαμβανομένων πολλών ασθενειών της γήρανσης – θα μπορούσε, κατ’ αρχήν, να θεραπευθεί. Πάρτε κύτταρα από το άτομο, δημιουργήστε iPSCs από αυτά και εμφυτεύστε τα πίσω στο στοχευμένο όργανο – ας πούμε, μια καρδιά που έχει υποστεί βλάβη από καρδιακή ανακοπή ή έναν εγκέφαλο που έχει καταστραφεί από τη νόσο του Alzheimer. Τα iPSCs θα διαφοροποιούνταν φυσικά σε υγιή, νεανικά κύτταρα και θα αποκαθιστούσαν τη βλάβη. Με άλλα λόγια, αναζωογόνηση. Επιπλέον, η τεχνική υποσχέθηκε μια πηγή βλαστοκυττάρων χωρίς ηθικά αμφισβητούμενες πρακτικές, όπως κλωνοποίηση ή καταστροφή εμβρύων.
Ήταν επίσης αμέσως προφανές ότι η πορεία από το εργαστήριο στην κλινική θα ήταν μακρά, επίπονη και πιθανώς μάταιη. Η έρευνα του Yamanaka γινόταν σε ποντίκια και δεν υπήρχε εγγύηση ότι θα λειτουργούσε σε ανθρώπινα κύτταρα. Τα κύτταρα έμοιαζαν με έμβρυα, αλλά δεν ήταν πανομοιότυπα με τα φυσικά πολυδύναμα κύτταρα. Η διαδικασία ήταν επίσης εξαιρετικά αναποτελεσματική, με λιγότερο από 1 στα 1000 επεξεργασμένα κύτταρα να γίνονται πολυδύναμα. Και μετά υπήρχε το μεγάλο «C»: Ο Yamanaka χρησιμοποίησε έναν ρετροϊό για να μεταφέρει τα γονίδια στο κύτταρο, επειδή αυτοί οι ιοί ενσωματώνουν το DNA τους στο γονιδίωμα του ξενιστή. Αυτό σημαίνει ότι τα γονίδια μπορούν να εκφραστούν, αλλά ενέχει επίσης τον κίνδυνο πρόκλησης καρκινογόνων μεταλλάξεων. Επιπλέον, τα γονίδια – που ονομάστηκαν παράγοντες Yamanaka – προάγουν την ανάπτυξη και παραμένουν μονίμως ενεργά, κάτι που πολλαπλασιάζει τον κίνδυνο καρκίνου. Ένα συγκεκριμένα, το c-Myc, συνδέεται ισχυρά με πολλές μορφές καρκίνου.
Για αυτούς και άλλους λόγους, πολλοί σχολιαστές απέρριψαν το θεραπευτικό δυναμικό των iPSCs (αν και η επιστημονική τους αξία δεν αμφισβητήθηκε ποτέ· ο Yamanaka μοιράστηκε το βραβείο Νόμπελ για την ανακάλυψή του το 2012). Το 2008, ο Tom Okarma, πρόεδρος της βιοτεχνολογικής εταιρείας Geron στην Καλιφόρνια, δήλωσε στο New Scientist: «Αυτά, στην καλύτερη περίπτωση, είναι υποκατάστατα των φυσικών [εμβρυϊκών βλαστοκυττάρων]. Ποτέ δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν… Είναι τεχνικά ανέφικτο, καθώς και εξωφρενικά δαπανηρό».
Ωστόσο, κατόπιν, τα εμπόδια ξεπεράστηκαν ένα προς ένα. Ο ίδιος ο Yamanaka έδειξε ότι η τεχνική λειτουργούσε σε ανθρώπινα κύτταρα, και επίσης ότι μπορούσε να προκαλέσει πολυδυναμία χωρίς το c-Myc. Άλλες ομάδες ανέπτυξαν τρόπους να εισάγουν τα γονίδια στα κύτταρα χωρίς ρετροϊούς, χρησιμοποιώντας αντ’ αυτών αδενοϊούς. Το 2016, έφτασε μια νέα ιδέα – ο μερικός επαναπρογραμματισμός. Αντί να εισαχθούν τα γονίδια και να αφεθούν ενεργά και επομένως δυνητικά επικίνδυνα, γιατί να μην ενεργοποιηθούν για ένα χρονικό διάστημα και μετά να απενεργοποιηθούν; Ή να ενεργοποιούνται και να απενεργοποιούνται επανειλημμένα; Αυτό θα μπορούσε να ωθήσει τα κύτταρα ένα μέρος του δρόμου προς την πολυδυναμία και να εξακολουθεί να είναι αναζωογονητικό, μειώνοντας ταυτόχρονα τον κίνδυνο να ξεφύγουν ανεξέλεγκτα. Λειτούργησε.
Και αυτό μας φέρνει πίσω στην κλινική δοκιμή, την πρώτη φορά που ο μερικός επαναπρογραμματισμός δοκιμάζεται σε ανθρώπους. Ο στόχος είναι το γλαύκωμα, μια εκφυλιστική πάθηση των ματιών που σχετίζεται με την ηλικία, και μια παρόμοια πάθηση που ονομάζεται μη αρτηριτική πρόσθια ισχαιμική οπτική νευροπάθεια (NAION).
Οι 18 συμμετέχοντες – 12 με γλαύκωμα και έξι με NAION – θα λάβουν ο καθένας μία μόνο ένεση στο μάτι με έναν μη λοιμώδη ιό που φέρει τους παράγοντες Yamanaka χωρίς το c-Myc. Αυτοί θα ενεργοποιηθούν για 56 ημέρες με τη χρήση ενός από του στόματος φαρμάκου, και στη συνέχεια θα απενεργοποιηθούν. Πρόκειται για μια δοκιμή φάσης Ι, οπότε ο στόχος είναι να αποδειχθεί ότι η θεραπεία είναι ασφαλής. Αν ναι, η δοκιμή προχωρά στη φάση ΙΙ, για να δει αν θα σταματήσει ή θα αντιστρέψει την εκφύλιση. Αν το κάνει – κάτι που δεν θα γνωρίζουμε για πολλά χρόνια – η εταιρεία πίσω από το φάρμακο, η Life Biosciences στη Μασαχουσέτη, σκοπεύει να στοχεύσει μια ολόκληρη σειρά από άλλες ασθένειες. Πολλές άλλες εταιρείες ασχολούνται επίσης με τον μερικό επαναπρογραμματισμό.
Λοιπόν, παρακολουθήστε αυτόν τον χώρο. Ο μερικός επαναπρογραμματισμός μπορεί απλώς να είναι η επόμενη μεγάλη αποτυχία που περιμένει να συμβεί. Αλλά αν πετύχει, βρισκόμαστε σε έναν νέο κόσμο. Όπως μου είπε ο João Pedro de Magalhães, τότε στο Ινστιτούτο Γήρανσης και Χρόνιων Ασθενειών του Πανεπιστημίου του Λίβερπουλ, Ηνωμένο Βασίλειο, το 2019: «Αν έστω και μία εταιρεία πετύχει, δεδομένου ότι η επιβράδυνση της γήρανσης θα επηρέαζε τόσο πολύ την ιατρική και την κοινωνία, αυτό θα ήταν μεταμορφωτικό».