Νέα Προσέγγιση για την Απομάκρυνση των Αποβλήτων του Εγκεφάλου Δείχνει Ελπίδες για το Alzheimer
Μια νέα μελέτη δείχνει ότι η ενίσχυση του συστήματος απομάκρυνσης αποβλήτων του εγκεφάλου είναι μια πολλά υποσχόμενη θεραπεία για τη νόσο του Alzheimer, καθώς μια νέα προσέγγιση ανακουφίζει τα ελλείμματα του εγκεφάλου και τα συμπτώματα που σχετίζονται με την πάθηση.
Το ενδιαφέρον αυξάνεται για τη χρήση του συστήματος απομάκρυνσης αποβλήτων του εγκεφάλου για να καθυστερήσει ή να απαλύνει τη νόσο του Alzheimer. Τώρα, μια νέα τεχνική που βοηθά στην απομάκρυνση τοξικών συσσωματωμάτων πρωτεϊνών που σχετίζονται με το Alzheimer από τον εγκέφαλο ποντικών έχει διαπιστωθεί ότι ενισχύει την απόδοσή τους σε τεστ μνήμης και μάθησης.
Αυτό γίνεται στοχεύοντας έναν υποδοχέα, που ονομάζεται DDR2, ο οποίος συνήθως ερευνάται για την υγεία των πνευμόνων. “Εάν μπλοκάρετε το μονοπάτι DDR2, θεωρητικά θα παραχθεί λιγότερη πρωτεΐνη αμυλοειδούς-βήτα και, ταυτόχρονα, θα ενισχύσει την απομάκρυνση των αποβλήτων για την πρωτεΐνη”, λέει ο Jia Li στο Ιατρικό Πανεπιστήμιο Guangzhou στην Κίνα. “Έτσι, ελπίζουμε ότι μπορεί τελικά να αντιστρέψει το Alzheimer.”
Η συσσώρευση εσφαλμένων πρωτεϊνών γνωστών ως αμυλοειδείς πλάκες και νευροϊνιδιακά συμπλέγματα στον εγκέφαλο θεωρείται ευρέως ότι προκαλεί τη νόσο του Alzheimer. Τα φάρμακα μπορούν να αφαιρέσουν τα αμυλοειδή, αλλά αυτό δεν έχει μεταφραστεί σε μεγάλη βελτίωση στα συμπτώματα του Alzheimer. Οι προσπάθειες στρέφονται όλο και περισσότερο προς άλλες προσεγγίσεις, όπως η ενίσχυση του γλυμφατικού συστήματος, το οποίο απομακρύνει τα απόβλητα από τον εγκέφαλό μας.
Ο Li και οι συνεργάτες του βασίζονται σε αυτό, εστιάζοντας σε έναν υποδοχέα ενσωματωμένο στην μεμβράνη των κυττάρων που φαίνεται να ενισχύει τη γλυμφατική δράση ως μία από τις πολλές λειτουργίες του. Ο DDR2 (discoidin domain receptor 2) διερευνάται από τον Jin Su – μέλος της ομάδας του Li που βρίσκεται επίσης στο Ιατρικό Πανεπιστήμιο Guangzhou – για την πνευμονική ίνωση. Αυτή η πνευμονική πάθηση εμφανίζεται όταν το δίκτυο πρωτεϊνών που περιβάλλει τα κύτταρα – γνωστό ως εξωκυτταρική μήτρα – δυσλειτουργεί, με αποτέλεσμα να εναποτεθεί πάρα πολλή δομική πρωτεΐνη κολλαγόνου, η οποία περιορίζει την παροχή οξυγόνου στα κύτταρα.
Έχουν υπάρξει ενδείξεις ότι η δυσλειτουργία της εξωκυτταρικής μήτρας συνδέεται με τις πρωτεΐνες αμυλοειδούς και tau που εναποτίθενται στο Alzheimer, με παρόμοια αποτελέσματα. “Αυτό το μπλοκάρισμα του οξυγόνου θα μπορούσε να είναι αυτό που προκαλεί προβλήματα με τη σκέψη ή την απομνημόνευση”, λέει ο Li.
Για να διερευνήσουν τη συμμετοχή του DDR2, οι ερευνητές ξεκίνησαν αναζητώντας τον σε βάσεις δεδομένων ανθρώπινου ιστού, διαπιστώνοντας ότι σπάνια εμφανίζεται. Όταν όμως εξέτασαν δείγματα από τον εγκέφαλο ατόμων με Alzheimer, βρήκαν μεγάλη ποσότητα. “Είμαστε οι πρώτοι που επιβεβαιώνουμε ότι ο DDR2 βρίσκεται σε υψηλή αφθονία στον εγκεφαλικό ιστό του Alzheimer”, λέει ο Su.
Μέσα από μια σειρά πειραμάτων σε ανθρώπινα και μη ανθρώπινα πρωτεύοντα κύτταρα, καθώς και σε μοντέλα ποντικών με Alzheimer, οι ερευνητές πιστεύουν ότι ο DDR2 ρυθμίζει την κυτταρική δυσλειτουργία που προκαλεί τα συμπτώματα της νόσου.
Αυτό βασίζεται στο γεγονός ότι τρεις τύποι κυττάρων φαίνεται να αυξάνουν την ποσότητα DDR2 στις μεμβράνες τους κατά τη διάρκεια της νόσου του Alzheimer. Οι πρώτοι είναι τα αντιδραστικά αστροκύτταρα, τα οποία περιβάλλουν αμυλοειδή-βήτα συμπλέγματα. οι δεύτεροι είναι οι περιαγγειακοί ινοβλάστες, οι οποίοι αλλάζουν τη δραστηριότητά τους πριν από την έναρξη του Alzheimer, και οι τρίτοι είναι τα επιθηλιακά κύτταρα του χοριοειδούς πλέγματος, τα οποία είναι σημαντικά για την παραγωγή εγκεφαλονωτιαίου υγρού – ζωτικής σημασίας για το γλυμφατικό σύστημα.
Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η στόχευση του DDR2 θα μπορούσε να επηρεάσει πολλές πτυχές της νόσου του Alzheimer ταυτόχρονα, λέει ο Shiju Gu στο Πανεπιστήμιο Harvard. Αλλά δεδομένου του πόσο περίπλοκη είναι η κατάσταση, “Θα βάλω ένα μεγάλο ερωτηματικό εδώ όσον αφορά την αναστροφή του Alzheimer”, λέει.
Στη συνέχεια, οι ερευνητές ανέπτυξαν ένα μονοκλωνικό αντίσωμα για να στοχεύσουν και να εξαλείψουν τους υποδοχείς DDR2. Σε ένα μοντέλο ποντικιού με Alzheimer, αυτό βελτίωσε τόσο τη χωρική μάθηση όσο και τη μνήμη, με εγκεφαλικές σαρώσεις να δείχνουν μείωση του DDR2, λιγότερες αμυλοειδείς πλάκες και ισχυρότερο γλυμφατικό σύστημα.
“Τα αποτελέσματα των ποντικών είναι συνολικά ενθαρρυντικά και, εντός των ορίων ενός μοντέλου ποντικιού, αρκετά εντυπωσιακά”, λέει ο Gu. “Επαναλαμβάνει τη σημασία της γλυμφατικής λειτουργίας και της δυναμικής των εγκεφαλικών υγρών στην υγεία του εγκεφάλου. Αυτό υποδηλώνει ότι ο DDR2 είναι ένας νόμιμος στόχος για πιθανή θεραπεία του Alzheimer.”
Ο César Cunha στο Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research στη Δανία εκτιμά ότι οι ερευνητές προχωρούν πέρα από τη στόχευση αμυλοειδών πλακών, αλλά λέει ότι τα ποντίκια μοντελοποίησαν έναν σχετικά σπάνιο τύπο νόσου Alzheimer που είναι κληρονομικός και εμφανίζεται νωρίτερα από ό, τι είναι τυπικό. Δεν είναι σαφές εάν το αντίσωμα θα λειτουργούσε τόσο καλά στην πιο κοινή όψιμη νόσο του Alzheimer, λέει.
Ωστόσο, ο Su υποστηρίζει ότι η ρύθμιση προς τα πάνω του DDR2 παρατηρείται σε άτομα με οικογενειακό και όψιμο Alzheimer, υποδηλώνοντας ότι η θεραπεία θα είχε ευρεία αποτελεσματικότητα. Η έκφραση του DDR2 φαίνεται επίσης να αυξάνεται με τη γήρανση και την υποξία, λέει, οι οποίες είναι και οι δύο παράγοντες κινδύνου στην όψιμη έναρξη του Alzheimer.
Οι ερευνητές πραγματοποιούν τώρα μια κλινική δοκιμή που χρησιμοποιεί έναν ανιχνευτή για την παρακολούθηση των επιπέδων DDR2 στον εγκέφαλο ατόμων με Alzheimer για να προσδιορίσουν πού να κατευθύνουν το αντίσωμα, λέει ο Li. Αναπτύσσουν επίσης ένα μικρότερο αντίσωμα για να διασχίσουν πιο αποτελεσματικά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.