Πώς μια απλή αλιευτική αποστολή οδήγησε στην ανακάλυψη του GLP-1

Μερικές φορές μια σημαντική ανακάλυψη προκύπτει από μια «ψαρευτική αποστολή». Στην περίπτωση του Τζοελ Χάμπενερ, ήταν κυριολεκτικά μια τέτοια αποστολή.

Περισσότερα από τριάντα χρόνια μετά την ανακάλυψη του GLP-1, αυτή η ορμόνη έχει μεταμορφώσει τη θεραπεία της παχυσαρκίας, του διαβήτη και των καρδιομεταβολικών διαταραχών που επηρεάζουν πάνω από ένα δισεκατομμύριο ανθρώπους παγκοσμίως. Ο Χάμπενερ, μαζί με τη Σβετλάνα Μόισοβ, τον Ντάνιελ Ντράκερ και τον Γενς Γιουλ Χολστ — επιστήμονες που έπαιξαν καθοριστικό ρόλο στην ανακάλυψη και χαρακτηρισμό της ορμόνης — έχουν λάβει μερικά από τα μεγαλύτερα βραβεία στην επιστήμη.

Ωστόσο, πριν από περισσότερα από τριάντα χρόνια, όταν ο Χάμπενερ, ερευνητής εταίρος του Νοσοκομείου Massachusetts General και της Ιατρικής Σχολής του Χάρβαρντ, ξεκίνησε ένα πείραμα που οδήγησε στην ανακάλυψη, το αποτέλεσμα αυτό ήταν μακριά από βέβαιο.

«Ήταν έκπληξη μετά από έκπληξη», λέει ο Χάμπενερ. «Είναι απίστευτο για μένα.»

Η μοναδική παγκρεατική δομή ενός άσχημου ψαριού βοήθησε να επιταχυνθεί μια επανάσταση στη σύγχρονη ιατρική.

Στα τέλη της δεκαετίας του 1970, ο στόχος του Χάμπενερ ήταν να εντοπίσει πιθανούς προορμόνες — πρόδρομους ορμονών — για τις παγκρεατικές ορμόνες γλυκαγόνη, που αυξάνει το σάκχαρο στο αίμα, και σωματοστατίνη, που αναστέλλει τόσο την ινσουλίνη όσο και τη γλυκαγόνη.

Ο ίδιος μαζί με τους ερευνητές Π. Κέι Λουντ και Ρίτσαρντ Χ. Γκούντμαν αποφάσισαν να χρησιμοποιήσουν κλωνοποίηση γονιδίων με ανασυνδυασμένο DNA για να απομονώσουν αυτές τις προορμόνες από τα παγκρέατα αρουραίων, αλλά αντιμετώπισαν πρόβλημα. Τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (NIH), που χρηματοδοτούσαν αυτή τη βασική έρευνα, είχαν επιβάλει μορατόριουμ στην έρευνα με ανασυνδυασμένο DNA σε θερμόαιμα ζώα, καθώς οι επιστήμονες αξιολογούσαν ηθικά και ζητήματα ασφάλειας της νέας τεχνολογίας.

«Η λύση στο πρόβλημα», λέει ο Χάμπενερ, «απαιτούσε μια ψαρευτική αποστολή.»

Ένας συνεργάτης του εργαστηρίου γνώριζε έναν επαγγελματία ψαρά που είχε προμηθεύσει δείγματα για άλλους επιστήμονες. Το ψάρι-αγκίστρι (anglerfish) προτάθηκε ως πιθανότητα «επειδή είναι ψάρι που πετάμε», λέει ο Χάμπενερ. «Τα ξαναρίχνουμε στη θάλασσα. Και είναι μεγάλα και άσχημα.»

Επιπλέον, ήταν ψυχρόαιμο και έτσι εξαιρούνταν από το μορατόριουμ των NIH.

Το ψάρι-αγκίστρι αποδείχθηκε ευλογία για την έρευνα του Χάμπενερ. Ενώ στους αρουραίους οι ενδοκρινείς και εξωκρινείς ιστοί συνυπάρχουν στο πάγκρεας, στα ψάρια-αγκίστρια οι δύο τύποι ιστών είναι διαχωρισμένοι — με τα ενδοκρινή κύτταρα να βρίσκονται σε ένα όργανο στο μέγεθος μάρμαρου που ονομάζεται σώμα Μπρόκμαν. Ο διαχωρισμός αυτός έκανε ευκολότερη την απομόνωση του mRNA και των πεπτιδικών ορμονών και των προδρόμων τους.

Μετά την εξαγωγή mRNA από τα σώματα Μπρόκμαν, ο Χάμπενερ και η ομάδα του εντυπωσιάστηκαν όταν ανακάλυψαν ότι η γλυκαγόνη και η σωματοστατίνη ήταν ενσωματωμένες σε μεγαλύτερες πρωτεΐνες που αργότερα διασπόνταν στις ενεργές τους μορφές.

Η «ευρηκα στιγμή», όπως την περιγράφει ο Χάμπενερ, ήρθε όταν ανακάλυψαν ότι στην μεγαλύτερη πρωτεΐνη-πρόδρομο προγλυκαγόνη υπήρχε ένα σήμα πεπτιδίου, ένα παρεμβαλλόμενο πεπτίδιο, ένα πεπτίδιο ομόλογο της γλυκαγόνης των θηλαστικών, και στη συνέχεια ένα δεύτερο πεπτίδιο σχετιζόμενο με το GLP, που αργότερα αποκαλύφθηκε ως GLP-1.

Ακολούθησαν πολλές ακόμα θεμελιώδεις ανακαλύψεις πριν η ανακάλυψη μεταφραστεί σε θεραπευτική χρήση. Η Μόισοβ, σήμερα επίκουρη καθηγήτρια στο Πανεπιστήμιο Ρόκφελερ και τότε μέλος της ενδοκρινολογικής μονάδας του MGH, ταυτοποίησε τη βιολογικά ενεργή μορφή του GLP-1, γνωστή ως GLP-1(7-37).

Ο Χολστ, καθηγητής στο Πανεπιστήμιο της Κοπεγχάγης, ανακάλυψε ότι το GLP-1 δρα ως ορμόνη ινκρετίνης, διεγείροντας την έκκριση ινσουλίνης σε απόκριση στην τροφή.

Ο Ντράκερ, κλινικός επιστήμονας στο Ερευνητικό Ινστιτούτο Lunenfeld-Tanenbaum του Sinai Health και πρώην μέλος της ερευνητικής ομάδας του Χάμπενερ, αποκάλυψε περισσότερες φυσιολογικές δράσεις του GLP-1 και βοήθησε στη μετάφραση των θεραπευτικών ωφελειών του GLP-1 σε φάρμακα.

Η επίδραση των φαρμάκων με βάση το GLP-1 μπορεί σήμερα να φαίνεται δεδομένη, αλλά ο Χάμπενερ γνωρίζει ότι ορισμένες από τις ομοσπονδιακά χρηματοδοτούμενες εξελίξεις που οδήγησαν εκεί ήταν μακριά από βέβαιες.

«Νομίζω ότι η λέξη είναι τύχη», λέει. Η μοναδική παγκρεατική δομή ενός άσχημου ψαριού βοήθησε να επιταχυνθεί μια επανάσταση στη σύγχρονη ιατρική