DNA από Αρχαίες Ιώσεις: Κρίσιμο για την Ανάπτυξη του Εμβρύου
Ένα τμήμα DNA στο γονιδίωμα του ποντικιού, απομεινάρι αρχαίων ιογενών λοιμώξεων, είναι ζωτικής σημασίας για την πρώιμη ανάπτυξη στη μήτρα, σύμφωνα με νέα έρευνα.
Σύμφωνα με τη μελέτη, που δημοσιεύθηκε τον Δεκέμβριο στο περιοδικό Science Advances, αυτό το ιικό DNA ενεργοποιεί γονίδια που δίνουν στα κύτταρα στα πρώιμα στάδια των εμβρύων ποντικιών τη δυνατότητα να γίνουν σχεδόν οποιοσδήποτε τύπος κυττάρου στο σώμα. Το ιικό DNA – γνωστό ως MERVL – ενεργοποιείται από μια πρωτεΐνη που ονομάζεται “παράγοντας μεταγραφής Dux”, η οποία συνδέεται με την αλληλουχία και ουσιαστικά ξεκινά την ανάπτυξη του εμβρύου.
Αν και είναι σημαντικό στη μήτρα, εάν το Dux παραμείνει ενεργοποιημένο για πολύ καιρό, σκοτώνει τα κύτταρα. Η ανθρώπινη εκδοχή του Dux, που ονομάζεται DUX4, προκαλεί μια προοδευτική διαταραχή μυϊκής ατροφίας όταν ιδιοτροπίες στον γενετικό του κώδικα προκαλούν την ενεργοποίησή του για πολύ καιρό στα μυϊκά κύτταρα. Αυτή η κληρονομική ασθένεια, που ονομάζεται ωμοπλατοπερονιαία μυϊκή δυστροφία (FSHD), δεν έχει επί του παρόντος θεραπεία.
Η νέα μελέτη όχι μόνο ξετυλίγει τους ρόλους των MERVL και Dux στη μήτρα, αλλά και διαχωρίζει αυτές τις επιβλαβείς συνέπειες που μπορεί να εμφανιστούν αργότερα στη ζωή. Είναι ένα «σημαντικό κομμάτι δουλειάς», δήλωσε ο Sherif Khodeer, μεταδιδακτορικός ερευνητής που επικεντρώνεται στα βλαστοκύτταρα και στην αναπτυξιακή βιολογία στο πανεπιστήμιο KU Leuven, αλλά δεν συμμετείχε στη μελέτη.
Ο Ρόλος του Ιικού DNA στην Ανάπτυξη Εμβρύου
Μια πανίσχυρη μέθοδος επεξεργασίας γονιδίων
Ερευνητές στο Εργαστήριο Ιατρικών Επιστημών του Ιατρικού Ερευνητικού Συμβουλίου στην Αγγλία χρησιμοποίησαν ένα εργαλείο επεξεργασίας γονιδίων που ονομάζεται CRISPR activation (CRISPRa) για να ξεδιαλύνουν τη στενή σχέση μεταξύ του Dux και του MERVL. Σε αντίθεση με το παραδοσιακό CRISPR, που κόβει το DNA για να αλλάξει τον κώδικά του, το CRISPRa ενισχύει τη δραστηριότητα συγκεκριμένων γονιδίων χωρίς να αλλάξει την υποκείμενη αλληλουχία DNA.
Η ομάδα χρησιμοποίησε το CRISPRa για να ενεργοποιήσει είτε το Dux είτε το MERVL σε εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα ποντικιών. Αυτό επέτρεψε στους ερευνητές να εξετάσουν πώς κάθε παράγοντας επηρέασε την πρώιμη εμβρυϊκή ανάπτυξη.
Όταν οι ερευνητές ενεργοποίησαν μόνο το MERVL, τα βλαστοκύτταρα έδειξαν “totipotency”, ή την ικανότητα να γίνουν οποιοσδήποτε τύπος κυττάρου – ένα σημαντικό χαρακτηριστικό των πρώτων εμβρύων. Αλλά τα κύτταρα έχαναν βασικά χαρακτηριστικά, διαπίστωσαν οι ερευνητές. Αυτό υποδηλώνει ότι, ενώ το MERVL παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του πρώιμου εμβρύου ποντικιού, απαιτείται επίσης το Dux.
Από την άλλη πλευρά, η ενεργοποίηση μόνο του Dux παρήγαγε κύτταρα που έμοιαζαν πολύ περισσότερο με τα φυσικά πρώιμα εμβρυϊκά κύτταρα. Έτσι, οι ερευνητές πιστεύουν ότι το Dux ενεργοποιεί τα γονίδια που είναι απαραίτητα για την ανάπτυξη του εμβρύου, ανεξάρτητα από το MERVL.
Επειδή το Dux και το MERVL συνδέονται τόσο στενά κατά τα πρώτα στάδια της εμβρυϊκής ανάπτυξης, οι επιστήμονες υποψιάζονταν προηγουμένως ότι το MERVL θα μπορούσε επίσης να συμβάλει στις επιβλαβείς συνέπειες του Dux αργότερα στη ζωή. Αλλά η νέα μελέτη υποδηλώνει ότι αυτό δεν συμβαίνει.
Οι ερευνητές εξέτασαν πώς το Dux προκαλεί βλάβη στα κύτταρα εξετάζοντας τις επιδράσεις του σε βλαστοκύτταρα με και χωρίς ένα γονίδιο που ονομάζεται NOXA, το οποίο είναι γνωστό ότι εμπλέκεται στον κυτταρικό θάνατο που προκαλείται από διάφορους στρεσογόνους παράγοντες. Διαπίστωσαν ότι το Dux ενεργοποιεί αυτό το γονίδιο NOXA, το οποίο παράγει μια πρωτεΐνη που προκαλεί κυτταρικό θάνατο. Όταν η ομάδα αφαίρεσε το NOXA, το Dux προκάλεσε πολύ λιγότερη βλάβη. Αυτό έδειξε ότι το NOXA είναι υπεύθυνο για την τοξικότητα, όχι το MERVL.
Ένας πιθανός θεραπευτικός στόχος
Το NOXA ήταν ήδη γνωστό ότι ήταν αυξημένο στην FSHD, την ανθρώπινη ασθένεια μυϊκής ατροφίας. Είναι πιθανό η ανάπτυξη ενός φαρμάκου για την αναστολή του NOXA να αποτρέψει τον κυτταρικό θάνατο στην πάθηση, βοηθώντας έτσι στη βελτίωση της επιβίωσης των μυϊκών κυττάρων, πιστεύουν οι συγγραφείς της μελέτης.
“Η ωμοπλατοπερονιαία μυϊκή δυστροφία είναι μια σύνθετη ασθένεια”, δήλωσε η Michelle Percharde, επικεφαλής της ομάδας χρωματίνης και ανάπτυξης στο Εργαστήριο Ιατρικών Επιστημών του Ιατρικού Ερευνητικού Συμβουλίου.
“Αν και όλα τα κύτταρα ενός ασθενούς έχουν τις γενετικές αλλαγές που την προκαλούν, μόνο ένα υποσύνολο κυττάρων ενεργοποιεί το DUX4”, εξήγησε. “Η κατανόηση του τι προκαλεί την ενεργοποίηση του DUX4 μόνο στα μυϊκά κύτταρα, καθώς και πώς αυτό συγκρίνεται με την ενεργοποίηση στην πρώιμη ανάπτυξη, είναι βασικά ερωτήματα που ελπίζουμε να διερευνήσουμε σε μελλοντική έρευνα.”
Θα ήταν «πολύτιμο να συγκριθεί» πώς λειτουργούν τα Dux ποντικιού και DUX4 ανθρώπου, είπε ο Khodeer, προσθέτοντας ότι μελλοντικές μελέτες θα πρέπει επίσης να διερευνήσουν ακριβώς πώς το MERVL ελέγχει τα γειτονικά γονίδια και πότε και πώς το MERVL απενεργοποιείται κατά την ανάπτυξη του εμβρύου ποντικιού.
Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι το MERVL δεν υπάρχει στο ανθρώπινο γονιδίωμα. Αλλά οι επιστήμονες υποψιάζονται ότι ορισμένα μέρη του ανθρώπινου γονιδιώματος θα μπορούσαν να είναι ισοδύναμα με το MERVL. Όπως και στα ποντίκια, αυτά τα τμήματα DNA είναι απομεινάρια αρχαίων ιογενών λοιμώξεων.
Ο Khodeer είπε ότι τα νέα αποτελέσματα εγείρουν πολλά ερωτήματα. Για παράδειγμα, τα πρώιμα ανθρώπινα έμβρυα αναπτύσσονται μέσω των ίδιων μηχανισμών που παρατηρούνται στα ποντίκια; Και ποια κομμάτια αρχαίου ιικού DNA στους ανθρώπους θα μπορούσαν να διαδραματίσουν ρόλους παρόμοιους με το MERVL σε αυτό το πρώιμο στάδιο ανάπτυξης; “Η απάντηση σε αυτά τα ερωτήματα θα μπορούσε να διευκρινίσει τις ειδικές για το είδος διαφορές στην πρώιμη αναπτυξιακή ρύθμιση”, είπε στο Live Science σε ένα email.
Συχνές Ερωτήσεις (FAQ)
- Ερώτηση: Τι ακριβώς είναι το MERVL και πώς σχετίζεται με το DNA από αρχαίες ιώσεις;
Απάντηση: Το MERVL είναι μια αλληλουχία DNA που βρίσκεται στο γονιδίωμα του ποντικιού και προέρχεται από αρχαίες ιογενείς λοιμώξεις. Παίζει κρίσιμο ρόλο στην ενεργοποίηση γονιδίων που καθορίζουν τον τύπο των κυττάρων στα πρώιμα στάδια της εμβρυϊκής ανάπτυξης.
Ερώτηση: Υπάρχει κάτι αντίστοιχο του MERVL στο ανθρώπινο γονιδίωμα;
Απάντηση: Παρόλο που το MERVL δεν υπάρχει στο ανθρώπινο γονιδίωμα, οι επιστήμονες πιστεύουν ότι υπάρχουν τμήματα DNA που προέρχονται από αρχαίες ιώσεις και ενδέχεται να επιτελούν παρόμοιες λειτουργίες στην πρώιμη ανθρώπινη εμβρυϊκή ανάπτυξη. Η έρευνα συνεχίζεται για να εντοπιστούν αυτές οι αλληλουχίες.
Ερώτηση: Πώς μπορεί αυτή η έρευνα να βοηθήσει στην αντιμετώπιση της μυϊκής δυστροφίας;
- Απάντηση: Η μελέτη έδειξε ότι η πρωτεΐνη NOXA, η οποία εμπλέκεται στον κυτταρικό θάνατο, αυξάνεται στην μυϊκή δυστροφία. Η ανάπτυξη φαρμάκων που αναστέλλουν το NOXA θα μπορούσε ενδεχομένως να αποτρέψει τον κυτταρικό θάνατο και να βελτιώσει την επιβίωση των μυϊκών κυττάρων.