Θεραπεία CAR T-cell: Μια ελπίδα για την επιβράδυνση νευροεκφυλιστικών ασθενειών όπως η ALS;
Οι επιθετικές ανοσοποιητικές αντιδράσεις στον εγκέφαλο συμβάλλουν στον θάνατο των νευρώνων. Η εξάλειψή τους θα μπορούσε να επιβραδύνει την εξέλιξη νευροεκφυλιστικών ασθενειών όπως η αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση.
Γενετικά τροποποιημένα ανοσοκύτταρα, γνωστά και ως CAR-T cells, θα μπορούσαν ενδεχομένως να επιβραδύνουν την εξέλιξη της αμυοτροφικής πλευρικής σκλήρυνσης (ALS), εξαλείφοντας τα επιβλαβή ανοσοκύτταρα στον εγκέφαλο.
“Δεν είναι μια θεραπεία για την ασθένεια”, λέει ο Davide Trotti από το Jefferson Weinberg ALS Center στην Πενσυλβάνια. “Ο στόχος είναι να επιβραδυνθεί η εξέλιξη της ασθένειας.”
Το προσδόκιμο ζωής των ατόμων που έχουν διαγνωστεί με ALS είναι μόλις δύο έως πέντε χρόνια, οπότε η επιβράδυνση της εξέλιξης θα έκανε μεγάλη διαφορά, λέει ο Trotti. Είναι πιθανό η ίδια προσέγγιση να βοηθήσει στην επιβράδυνση και άλλων νευροεκφυλιστικών καταστάσεων.
Η ALS, γνωστή και ως νόσος του Lou Gehrig, προκαλείται από την απώλεια κινητικών νευρώνων, των νευρικών κυττάρων που ελέγχουν τους εκούσιους μύες. Ο φυσικός Stephen Hawking έπασχε από ALS, αλλά η περίπτωσή του ήταν εξαιρετική, καθώς έζησε για μεγάλο χρονικό διάστημα μετά τη διάγνωση. Λιγότερο από το 10% των ατόμων που έχουν διαγνωστεί με την πάθηση επιβιώνουν για περισσότερο από μια δεκαετία.
Έχει σημειωθεί κάποια πρόοδος στην ανάπτυξη θεραπειών για τις μορφές ALS που προκαλούνται από γενετικές μεταλλάξεις, λέει ο Trotti, αλλά αυτές αντιπροσωπεύουν μόνο το 5 έως 10 τοις εκατό των περιπτώσεων. Για τις σποραδικές μορφές ALS, των οποίων οι αιτίες είναι άγνωστες, δεν υπάρχουν θεραπείες.
Ωστόσο, υπάρχουν ενδείξεις ότι η φλεγμονή στον εγκέφαλο συμβάλλει στον θάνατο των κινητικών νευρώνων. Ειδικότερα, ορισμένα από τα ανοσοκύτταρα που είναι γνωστά ως μικρογλοία φαίνεται να μεταβαίνουν σε μια υπερδραστήρια κατάσταση.
Τα μικρογλοία συνήθως υπερασπίζονται τον εγκέφαλο από λοιμώξεις, καθαρίζουν τυχόν υπολείμματα και βοηθούν στην περικοπή των περιττών συνδέσεων, ή συνάψεων, μεταξύ των νευρώνων. Αλλά αν κάποια από αυτά γίνουν υπερδραστήρια, μπορούν να αφαιρέσουν πάρα πολλές συνάψεις και να συμβάλουν στην απώλεια νευρώνων. “Γίνονται εκτός ελέγχου”, λέει ο Trotti.
Σε μια σειρά πειραμάτων που περιελάμβαναν τη μελέτη εγκεφαλικού και νωτιαίου μυελού ιστού από άτομα με ALS, η ομάδα του Trotti έδειξε ότι αυτά τα μικρογλοία που ενισχύουν τη βλάβη, όπως είναι γνωστά, έχουν άφθονη μια πρωτεΐνη που ονομάζεται uPAR που προεξέχει από την επιφάνειά τους. “Έτσι, έχουν επισημανθεί και, γνωρίζοντας την ετικέτα, μπορούμε να τα στοχεύσουμε και να τα αφαιρέσουμε από το κεντρικό νευρικό σύστημα”, λέει ο Trotti.
Για να το επιτύχει αυτό, η ομάδα του στράφηκε στα CAR-T cells, ανοσοκύτταρα γενετικά τροποποιημένα για να σκοτώνουν κύτταρα με συγκεκριμένες πρωτεΐνες στην επιφάνειά τους. Τα CAR-T cells έχουν αποδειχθεί πολύ αποτελεσματικά στη θεραπεία ορισμένων ειδών καρκίνου και τώρα δοκιμάζονται για τη θεραπεία ενός πολύ ευρύτερου φάσματος καταστάσεων, όπως η αυτοάνοση πάθηση λύκος.
Σε μελέτες κυττάρων που αναπτύσσονται σε καλλιέργεια, η ομάδα έχει δείξει ότι τα CAR-T cells που στοχεύουν το uPAR μπορούν να σκοτώσουν τα επιθετικά μικρογλοία χωρίς να βλάψουν τους νευρώνες. Έτσι, ενώ αυτή η θεραπεία δεν μπορεί να αντικαταστήσει τους χαμένους κινητικούς νευρώνες, η ελπίδα είναι ότι θα επιβραδύνει σημαντικά τις περαιτέρω απώλειες.
Δοκιμές βρίσκονται τώρα σε εξέλιξη σε ποντίκια με μια μετάλλαξη που τα κάνει να αναπτύξουν μια μορφή ALS, με τα αποτελέσματα να αναμένονται μέσα σε ένα χρόνο περίπου. Η σοβαρότητα της ALS και η έλλειψη θεραπειών σημαίνει ότι οι ρυθμιστικές αρχές ενδέχεται να βοηθήσουν στην επιτάχυνση των δοκιμών σε ανθρώπους εάν αυτά τα αποτελέσματα είναι ελπιδοφόρα.
“Τα στοιχεία για ανοσολογική δυσλειτουργία στην ALS αυξάνονται”, λέει ο Ammar Al-Chalabi στο King’s College του Λονδίνου, του οποίου η ομάδα έχει δοκιμάσει ανοσοθεραπείες για την ALS. “Αυτή φαίνεται μια πολύ ελπιδοφόρα και ενδιαφέρουσα προσέγγιση για μένα.”
Είναι πιθανό τα μικρογλοία που ενισχύουν τη βλάβη να συμβάλλουν και σε άλλες νευροεκφυλιστικές καταστάσεις, ίσως συμπεριλαμβανομένων των τύπων άνοιας, οπότε αυτή η θεραπεία μπορεί να αποδειχθεί ότι έχει ευρύτερες εφαρμογές πέρα από την ALS. “Θα μπορούσε να είναι ένας τρόπος επιβράδυνσης αυτού του είδους των νευροεκφυλιστικών καταστάσεων”, λέει ο Trotti.
Τα CAR-T cells έχουν ορισμένα σημαντικά μειονεκτήματα ως θεραπεία: μπορούν να προκαλέσουν σοβαρές παρενέργειες και, επειδή συνήθως προέρχονται από τα κύτταρα ενός ατόμου, είναι πολύ ακριβά στην παραγωγή. Αλλά πολλές ομάδες σε όλο τον κόσμο εργάζονται για τρόπους να τα καταστήσουν ασφαλέστερα και φθηνότερα, όπως η δημιουργία τους μέσα στο σώμα, έτσι ώστε να μην χρειάζεται να εξαχθούν τα κύτταρα.