Επιστήμονες ανακάλυψαν ένζυμο που θα μπορούσε να ενισχύσει το Ozempic

Η ανακάλυψη θα μπορούσε να είναι ιδιαίτερα χρήσιμη για την ενίσχυση φαρμάκων GLP-1 όπως η σεμαγλουτίδη, το δραστικό συστατικό του Ozempic και του Wegovy, τα οποία χρησιμοποιούνται ευρέως για τη θεραπεία του διαβήτη και της παχυσαρκίας. Μετατρέποντας αυτά τα φάρμακα σε κυκλικές μορφές, οι επιστήμονες ενδέχεται να τα καταστήσουν πιο ανθεκτικά και αποτελεσματικά.

Γιατί τα κυκλικά πεπτίδια είναι σημαντικά για την απόδοση των φαρμάκων

Τα κυκλικού σχήματος πεπτίδια προσφέρουν πολλά πλεονεκτήματα έναντι των αντίστοιχων γραμμικής αλυσίδας. Σύμφωνα με τον συν-συγγραφέα Karsten Eastman, ερευνητή στο Τμήμα Χημείας του πανεπιστημίου και Διευθύνοντα Σύμβουλο και συνιδρυτή της Sethera Therapeutics, αυτές οι δομές είναι πιο σταθερές, παραμένουν ενεργές για μεγαλύτερο διάστημα και μπορούν να αλληλεπιδράσουν καλύτερα με τους βιολογικούς τους στόχους.

“Τα ίδια τα πεπτίδια μπορεί να είναι εξαιρετικά δύσκολο να επεξεργαστούν καθώς έχουν πολλά χημικά σημεία αντίδρασης. Αλλά αυτό είναι που τα κάνει τόσο σπουδαία στη βιολογία. Μπορείς να επιτύχεις τον τύπο αντίδρασης που θέλεις στο σώμα, αλλά είναι δύσκολο να τα τροποποιήσεις με υπερ-ειδικούς τρόπους”, δήλωσε ο Eastman, ο οποίος ολοκλήρωσε το διδακτορικό του το 2023 στο εργαστήριο του καθηγητή χημείας του Γιούτα, Vahe Bandarian. “Αυτό που δείχνουμε στη μελέτη είναι μια ενζυματική μέθοδος – χρησιμοποιώντας μια μικροσκοπική μοριακή μηχανή για την τροποποίηση ή υπερ-τροποποίηση πεπτιδίων με εξαιρετικά ελεγχόμενους τρόπους – η οποία επιτρέπει αυτό που πιστεύουμε ότι θα είναι η επόμενη γενιά πεπτιδικών θεραπειών.”

Ο Eastman και ο Bandarian συνίδρυσαν την Sethera πέρυσι για να φέρουν τις ανακαλύψεις τους σε πρακτικές εφαρμογές, με την υποστήριξη χρηματοδότησης από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας. Το έργο τους αναγνωρίστηκε πρόσφατα από το Γραφείο Αδειοδότησης Τεχνολογίας του πανεπιστημίου, το οποίο τους ονόμασε Ιδρυτές της Χρονιάς 2025 για την ανάπτυξη της Πλατφόρμας Ανακάλυψης Πολυ-μακροκυκλικών Πεπτιδίων (pMCP).

Μια απλούστερη εναλλακτική λύση στις παραδοσιακές χημικές μεθόδους

Η δημιουργία κυκλικών πεπτιδικών αλυσίδων απαιτούσε παραδοσιακά πολύπλοκες και δαπανηρές χημικές τεχνικές, ειδικά όταν επιχειρούνταν αργά στην ανάπτυξη του φαρμάκου. Το PapB παρέχει μια καθαρότερη και πιο αποτελεσματική προσέγγιση. Το ένζυμο σχηματίζει έναν ακριβή δεσμό που συνδέει τα άκρα ενός πεπτιδίου χωρίς να χρειάζονται επιπλέον “ηγέτες” αλληλουχίες, οι οποίες συνήθως απαιτούνται για να αναγνωρίζουν τα ένζυμα τους στόχους τους.

Στη μελέτη, που δημοσιεύτηκε στο ACS Bio & Med Chem Au, η ομάδα χρησιμοποίησε το PapB, ένα ένζυμο “radical SAM” (S-αδενοσυλ-L-μεθειονίνη), για να συνδέσει τα άκρα πεπτιδίων παρόμοιων με το GLP-1. Ο δεσμός σχηματίζει έναν δεσμό θείου-άνθρακα που ονομάζεται θειοαιθέρας. Πειράματα εργαστηρίου επιβεβαίωσαν ότι το PapB δημιούργησε επιτυχώς αυτές τις κυκλικές δομές, ακόμη και όταν τα πεπτίδια περιείχαν μη τυπικά δομικά στοιχεία που χρησιμοποιούνται συνήθως στα σύγχρονα φάρμακα ινκρετίνης.

Ευέλικτο ένζυμο λειτουργεί με σύνθετα μοριακά φάρμακα

“Εκπλαγήκαμε από το πόσο ευέλικτο αποδείχθηκε το ένζυμο”, δήλωσε ο Jake Pedigo, επικεφαλής συγγραφέας της εργασίας και μεταπτυχιακός φοιτητής στο εργαστήριο Bandarian. “Δεν χρειαζόταν την συνηθισμένη αλληλουχία ηγέτη, και λειτούργησε ακόμη και όταν αντικαταστήσαμε ασυνήθιστα αμινοξέα. Αυτός ο συνδυασμός ακρίβειας και προσαρμοστικότητας καθιστά το PapB ένα πρακτικό εργαλείο για τη μηχανική πεπτιδίων.”

Προηγούμενες μελέτες από το ίδιο εργαστήριο είχαν παρουσιάσει αυτή τη στρατηγική δημιουργίας κύκλων, αλλά η πιο πρόσφατη έρευνα παρέχει σαφή απόδειξη του πρακτικού της δυναμικού. Η ομάδα δοκίμασε το PapB σε τρία διαφορετικά πεπτίδια παρόμοια με το GLP-1, και σε κάθε περίπτωση, το ένζυμο μετέτρεψε τα γραμμικά μόρια σε κυκλικές εκδοχές. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι το PapB θα μπορούσε να λειτουργήσει ως ένα ευέλικτο, plug-and-play εργαλείο για την τροποποίηση πεπτιδίων ακόμη και σε μεταγενέστερα στάδια ανάπτυξης φαρμάκων.

Επέκταση της διάρκειας ζωής του φαρμάκου με αποφυγή διάσπασης

“Η νέα μελέτη συνδέει μια σημαντική ποσότητα έρευνας με νέο τρόπο, επιτρέποντας σε ένα ήδη εμπορικά διαθέσιμο θεραπευτικό να έχει έναν συγκεκριμένο τύπο τροποποίησης που κανείς δεν κατάφερε να επιτύχει, ειδικά χρησιμοποιώντας μια ενζυματική μέθοδο”, δήλωσε ο Eastman. Οι ερευνητές διαπίστωσαν επίσης ότι αυτή η προσέγγιση θα μπορούσε να βελτιώσει τη σταθερότητα των πεπτιδίων, αυξάνοντας δυνητικά την αποτελεσματικότητά τους.

Μια κύρια πρόκληση για τα πεπτιδικά φάρμακα είναι ότι ο οργανισμός τα διασπά γρήγορα. Οι πρωτεάσες, ένζυμα που ανακυκλώνουν πρωτεΐνες, μπορούν να κόψουν γρήγορα τα πεπτίδια σε μεμονωμένα αμινοξέα, μειώνοντας τη αποτελεσματικότητά τους.

“Έχεις αυτά τα πεπτίδια που θα μπορούσαν να έχουν μια εξαιρετική βιολογική απόκριση, αλλά αν αυτή η βιολογική απόκριση διαρκεί μόνο λίγα λεπτά, τότε ξαφνικά δεν έχεις ένα καλό θεραπευτικό”, δήλωσε ο Eastman. “Χρησιμοποιώντας αυτή την ενζυματική μέθοδο για να κλείσουμε τα άκρα, ουσιαστικά αποκρύπτουμε το πεπτίδιο από μερικές από τις πιο κοινές πρωτεάσες στον οργανισμό – που είναι αυτές που διασπούν τα πεπτίδια. Αυτό θα επέτρεπε μεγαλύτερη ημίσεια ζωή.”

Ευρύ δυναμικό για φάρμακα GLP-1 επόμενης γενιάς

Οι παραδοσιακές χημικές προσεγγίσεις δεν είναι πάντα συμβατές με ευαίσθητα πεπτιδικά φάρμακα, και πολλά ένζυμα που θεωρούνταν προηγουμένως χρήσιμα απαιτούσαν επιπλέον αλληλουχίες για να λειτουργήσουν. Δείχνοντας ότι το PapB λειτουργεί χωρίς αυτές τις απαιτήσεις, οι ερευνητές απέδειξαν το δυναμικό του να εφαρμοστεί σε ένα ευρύ φάσμα πεπτιδικών φαρμάκων.

Αυτή η ευελιξία θα μπορούσε να ανοίξει τον δρόμο για νέες θεραπείες που είναι πιο σταθερές, πιο στοχευμένες και ευκολότερες στην παρασκευή τους.

“Τα GLP-1 φάρμακα της μεγάλης φαρμακοβιομηχανίας είναι ήδη εξαιρετικά”, δήλωσε ο Eastman. “Αυτό που προσθέτουμε είναι ένα καθαρό, ενζυματικό βήμα στο τέλος της διαδικασίας που μπορεί να κάνει αυτά τα μόρια να λειτουργούν ακόμη πιο σκληρά. Εφαρμόζοντας έναν μικρό, καλά καθορισμένο κύκλο, μπορούμε να ρυθμίσουμε πόσο διαρκεί το φάρμακο, πόσο σταθερό είναι, ακόμη και πώς σηματοδοτεί – όλα αυτά παραμένοντας συμβατά με τις σύνθετες δομές που ήδη χρησιμοποιούνται.”