Μελέτη του MIT: Παιδιά πιο ευάλωτα σε καρκινογόνο χημικό του νερού

Σε πειράματα με ποντίκια, ερευνητές ανακάλυψαν ότι τα νεαρά ζώα που εξτέθηκαν σε νερό που περιείχε αυτήν την ένωση, την NDMA, ανέπτυξαν πολύ περισσότερη βλάβη στο DNA και καρκίνο σε σχέση με τα μεγαλύτερα ποντίκια που έλαβαν την ίδια έκθεση.

Αυτά τα αποτελέσματα ενδέχεται να βοηθήσουν να διευκρινιστούν προηγούμενα ευρήματα που συνέδεσαν την προγεννητική έκθεση στην NDMA με υψηλότερα ποσοστά παιδικού καρκίνου σε άτομα που ζουν κοντά σε μια μολυσμένη περιοχή στο Wilmington της Μασαχουσέτης. Η έρευνα επίσης τονίζει τη σημασία της μελέτης του πώς πιθανοί καρκινογόνοι παράγοντες επηρεάζουν τους ανθρώπους σε διαφορετικά στάδια της ζωής.

“Ελπίζουμε ειλικρινά ότι οι ομάδες που κάνουν δοκιμές ασφαλείας θα αλλάξουν το παράδειγμά τους και θα αρχίσουν να εξετάζουν νεαρά ζώα, ώστε να μπορούμε να εντοπίζουμε πιθανούς καρκινογόνους παράγοντες πριν εκτεθούν οι άνθρωποι”, λέει η Bevin Engelward, καθηγήτρια βιολογικής μηχανικής στο MIT. “Ως λύση στον καρκίνο, η πρόληψη του καρκίνου είναι σαφώς πολύ καλύτερη από τη θεραπεία του καρκίνου, οπότε ελπίζουμε να εντοπίζουμε επικίνδυνα χημικά πριν εκτεθούν οι άνθρωποι, και επομένως να αποτρέψουμε εκτεταμένο κίνδυνο καρκίνου”.

Η μεταδιδακτορική ερευνήτρια του MIT Lindsay Volk είναι η κύρια συγγραφέας της μελέτης, η οποία δημοσιεύεται στην Nature Communications. Η Engelward είναι η ανώτερη συγγραφέας.

Έκθεση σε NDMA από το νερό, τα φάρμακα και τα τρόφιμα

Η NDMA (N-Νιτροσοδιμεθυλαμίνη) σχηματίζεται ως παραπροϊόν διαφόρων βιομηχανικών διαδικασιών. Επίσης, υπάρχει στον καπνό του τσιγάρου και στα επεξεργασμένα κρέατα. Τα τελευταία χρόνια, έχει ανιχνευθεί σε ορισμένες εκδοχές των φαρμάκων βαλσαρτάνη, ρανιτιδίνη και μετφορμίνη. Στη δεκαετία του 1990, η NDMA βρέθηκε επίσης στο πόσιμο νερό στο Wilmington της Μασαχουσέτης, λόγω ρύπανσης από την περιοχή Olin Chemical.

Μια έκθεση του 2021 από το Υπουργείο Υγείας της Μασαχουσέτης πρότεινε μια σύνδεση μεταξύ αυτής της μόλυνσης και ενός υψηλότερου αριθμού περιπτώσεων παιδικού καρκίνου στην περιοχή. Μεταξύ 1990 και 2000, 22 παιδιά στο Wilmington διαγνώστηκαν με καρκίνο. Τα επηρεαζόμενα πηγάδια έκλεισαν το 2003.

Την ίδια χρονιά, η Engelward και οι συνεργάτες της δημοσίευσαν έρευνα που εξηγούσε πώς η NDMA μπορεί να προκαλέσει καρκίνο σε μοριακό επίπεδο. Σε αυτήν την τελευταία εργασία, η ομάδα επικεντρώθηκε στην κατανόηση του γιατί τα νεαρότερα άτομα φαίνονται να είναι πιο ευάλωτα από τους ενήλικες.

Πώς η NDMA βλάπτει το DNA και προκαλεί καρκίνο

Οι περισσότερες μελέτες για καρκινογόνους παράγοντες βασίζονται σε ενήλικα ποντίκια, συνήθως τουλάχιστον 4 έως 6 εβδομάδων. Σε αυτή τη μελέτη, οι ερευνητές συνέκριναν δύο ομάδες: νεαρά ποντίκια ηλικίας 3 εβδομάδων και ενήλικα ποντίκια ηλικίας 6 μηνών. Και οι δύο ομάδες ήπιαν νερό που περιείχε χαμηλά επίπεδα NDMA, περίπου πέντε μέρη ανά εκατομμύριο, για μια περίοδο δύο εβδομάδων.

Μόλις βρεθεί μέσα στο σώμα, η NDMA επεξεργάζεται από ένα ηπατικό ένζυμο που ονομάζεται CYP2E1. Αυτή η διαδικασία δημιουργεί επιβλαβή παραπροϊόντα που συνδέουν μικρές χημικές μονάδες, γνωστές ως μεθυλομάδες, στο DNA. Αυτές οι αλλαγές σχηματίζουν βλάβες που ονομάζονται προσθήκες (adducts).

Όταν οι επιστήμονες εξέτασαν ηπατικό ιστό, διαπίστωσαν ότι τόσο τα νεαρά όσο και τα ενήλικα ποντίκια ανέπτυξαν παρόμοια επίπεδα αυτών των αρχικών προσθηκών στο DNA. Η διαφορά φάνηκε στον τρόπο που οι κυτταρικές αποκρίσεις ακολούθησαν. Στα νεαρά ποντίκια, η βλάβη οδήγησε σε συσσώρευση θραύσεων διπλής έλικας DNA, οι οποίες συμβαίνουν όταν τα κύτταρα προσπαθούν να επιδιορθώσουν τις προσθήκες. Αυτές οι θραύσεις μπορούν να εισάγουν μεταλλάξεις που τελικά οδηγούν σε καρκίνο του ήπατος.

Αντίθετα, τα ενήλικα ποντίκια έδειξαν σχεδόν καμία θραύση διπλής έλικας και πολύ λιγότερες μεταλλάξεις. Τα συκώτια τους επίσης δεν ανέπτυξαν σοβαρή ασθένεια ή όγκους, παρά το γεγονός ότι είχαν παρόμοια επίπεδα αρχικής βλάβης στο DNA.

“Οι αρχικές δομικές αλλαγές στο DNA είχαν πολύ διαφορετικές συνέπειες ανάλογα με την ηλικία”, λέει η Engelward. “Οι θραύσεις διπλής έλικας παρατηρήθηκαν αποκλειστικά στα νεαρά”.

Η ταχεία κυτταρική αύξηση αυξάνει τον κίνδυνο στους νέους

Περαιτέρω ανάλυση έδειξε ότι ο βασικός παράγοντας πίσω από αυτή τη διαφορά είναι η ταχύτητα με την οποία διαιρούνται τα κύτταρα. Στα νεαρά συκώτια, τα κύτταρα αναπτύσσονται και διαιρούνται ενεργά, γεγονός που αυξάνει την πιθανότητα η βλάβη στο DNA να μετατραπεί σε μόνιμες μεταλλάξεις. Τα ενήλικα ηπατικά κύτταρα διαιρούνται πολύ λιγότερο συχνά, δίνοντάς τους περισσότερο χρόνο να επιδιορθώσουν τη βλάβη πριν αυτή γίνει επιβλαβής.

“Αυτό τονίζει πραγματικά το γενικό πρόβλημα που προσπαθούμε να αναδείξουμε στο άρθρο”, λέει η Volk. “Στις τοξικολογικές μελέτες, συχνά το πρότυπο είναι η χρήση πλήρως ανεπτυγμένων ποντικών. Σε εκείνο το σημείο, η κυτταρική διαίρεση ήδη επιβραδύνεται, οπότε αν δοκιμάζουμε τις επιβλαβείς επιπτώσεις της NDMA σε ενήλικα ποντίκια, τότε παραβλέπουμε εντελώς πόσο ευάλωτες είναι συγκεκριμένες ομάδες, όπως τα νεαρά ζώα”.

Αν και το ήπαρ παρουσίασε τις ισχυρότερες επιπτώσεις, ένας μικρός αριθμός ποντικών ανέπτυξε επίσης άλλους καρκίνους, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του πνεύμονα και του λεμφώματος.

Ο κίνδυνος στους ενήλικες εξαρτάται από την υγεία και την κυτταρική δραστηριότητα

Για να διευκολυνθεί η παρατήρηση μεταλλάξεων, πολλά από τα πειράματα χρησιμοποίησαν ποντίκια που έλειπαν δύο βασικά συστήματα επιδιόρθωσης DNA. Αυτή η προσέγγιση επιταχύνει τον σχηματισμό μεταλλάξεων και μειώνει τον αριθμό των ζώων που απαιτούνται για τη μελέτη.

Ωστόσο, ακόμη και σε ποντίκια με φυσιολογική επιδιόρθωση DNA, τα νεαρά ζώα παρουσίασαν θραύσεις διπλής έλικας που προκλήθηκαν από NDMA, ταχεία επανεμφάνιση κυττάρων και διάχυτες μεταλλάξεις που δεν παρατηρήθηκαν σε ενήλικες. Αυτό συμβαίνει επειδή τα ταχέως διαιρούμενα κύτταρα αντιμετωπίζουν τη βλάβη του DNA ταχύτερα από ό,τι μπορεί να επιδιορθωθεί.

Οι ερευνητές διαπίστωσαν επίσης ότι η αύξηση της κυτταρικής διαίρεσης σε ενήλικα ποντίκια άλλαξε το αποτέλεσμα. Όταν οι ενήλικες υποβλήθηκαν σε αγωγή με θυρεοειδική ορμόνη, η οποία διεγείρει την ανάπτυξη ηπατικών κυττάρων, τα κύτταρά τους άρχισαν να συσσωρεύουν μεταλλάξεις με ρυθμούς παρόμοιους με αυτούς που παρατηρήθηκαν σε νεαρά ζώα. Προηγούμενη εργασία από το εργαστήριο της Engelward έχει δείξει ότι η φλεγμονή μπορεί επίσης να ενισχύσει την κυτταρική διαίρεση, υποδηλώνοντας ότι οι καταστάσεις που στρεσάρουν το ήπαρ θα μπορούσαν να αυξήσουν την ευπάθεια στην NDMA.

“Σίγουρα δεν θέλουμε να πούμε ότι οι ενήλικες είναι εντελώς ανθεκτικοί στην NDMA”, λέει η Volk. “Οτιδήποτε επηρεάζει την ευαισθησία σας σε έναν καρκινογόνο παράγοντα, είτε είναι η γενετική σας, η ηλικία σας, η διατροφή σας, κ.λπ. Στους ενήλικες, εάν έχουν ιογενή λοίμωξη, ή διατροφή υψηλή σε λιπαρά, ή χρόνια κατάχρηση αλκοόλ, αυτό μπορεί να επηρεάσει τον πολλαπλασιασμό στο ήπαρ και δυνητικά να τους καταστήσει ευάλωτους στην NDMA”.

Η ομάδα μελετά τώρα πώς μια δίαιτα πλούσια σε λιπαρά μπορεί να επηρεάσει τον κίνδυνο καρκίνου σε ζώα που εκτίθενται σε NDMA.

Αυτή η έρευνα περιελάμβανε πολλαπλά εργαστήρια του MIT και χρηματοδοτήθηκε από το Πρόγραμμα Έρευνας Superfund των Εθνικών Ινστιτούτων Περιβαλλοντικών και Υγειονομικών Επιστημών (NIEHS), μια Ολοκληρωμένη Επιχορήγηση Κέντρου NIEHS, μια Εκπαιδευτική Επιχορήγηση των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας και το Anonymous Fund for Climate Action.