Γιατί κάποιοι έχουν εγκεφαλική βλάβη που σχετίζεται με το Αλτσχάιμερ αλλά δεν έχουν συμπτώματα;
Κάποιοι άνθρωποι δεν αναπτύσσουν άνοια, παρόλο που εμφανίζουν σημάδια της νόσου Αλτσχάιμερ στον εγκέφαλό τους, και αρχίζουμε να καταλαβαίνουμε γιατί.
Οι πλάκες και οι νευροϊνιδιακοί σχηματισμοί που σχετίζονται με τη νόσο Αλτσχάιμερ συνήθως προκαλούν καταστροφικά συμπτώματα, αλλά ορισμένοι άνθρωποι φαίνεται να είναι ανθεκτικοί σε αυτά.
Μερικοί άνθρωποι αναπτύσσουν εγκεφαλικές αλλαγές που σχετίζονται με το Αλτσχάιμερ χωρίς να εμφανίζουν συμπτώματα της νόσου, όπως απώλεια μνήμης. Δεν γνωρίζουμε ακριβώς γιατί συμβαίνει αυτό, αλλά δύο πρόσφατες μελέτες μας φέρνουν πιο κοντά σε μια απάντηση, με τους επιστήμονες να αποκαλύπτουν ότι αυτοί οι άνθρωποι έχουν ασυνήθιστες αλλαγές στον εγκέφαλό τους που μπορεί να τους προστατεύουν από τη γνωστική έκπτωση.
Στη νόσο Αλτσχάιμερ, συσσωματώματα λανθασμένα διπλωμένων πρωτεϊνών γνωστών ως αμυλοειδείς πλάκες και νευροϊνιδιακοί σχηματισμοί συσσωρεύονται στον εγκέφαλο, κάτι που θεωρείται ευρέως ότι οδηγεί σε γνωστική έκπτωση. Αλλά δεν εμφανίζουν όλοι με αυτά τα χαρακτηριστικά συμπτώματα – ένα φαινόμενο γνωστό ως ανθεκτικότητα. Το 2022, η Henne Holstege στο Amsterdam University Medical Center στην Ολλανδία και οι συνάδελφοί της διαπίστωσαν ότι ορισμένοι εκατοντάχρονοι διατηρούν καλή γνωστική λειτουργία παρά τις πλάκες και τους νευροϊνιδιακούς σχηματισμούς.
Τώρα, ίδια και οι συνάδελφοί της διεξήγαγαν μια άλλη μελέτη για να κατανοήσουν καλύτερα γιατί συμβαίνει αυτό. Η ομάδα ανάλυσε τους εγκεφάλους 190 θανόντων ατόμων, 88 από τους οποίους είχαν διαγνωστεί με Αλτσχάιμερ και 53 από τους οποίους δεν έδειξαν σημάδια της νόσου όταν πέθαναν, ηλικίας μεταξύ 50 και 99 ετών. Οι υπόλοιποι 49 συμμετέχοντες ήταν εκατοντάχρονοι που δεν είχαν Αλτσχάιμερ ή άλλο τύπο άνοιας, αν και 18 έδειξαν σημάδια γνωστικής εξασθένησης σε ένα τεστ που έλαβαν το έτος πριν από το θάνατό τους.
Οι ερευνητές επικεντρώθηκαν σε μια περιοχή του εγκεφάλου που ονομάζεται μέση κροταφική έλικα, η οποία είναι μια από τις πρώτες περιοχές όπου συνυπάρχουν αμυλοειδείς πλάκες και νευροϊνιδιακοί σχηματισμοί στο Αλτσχάιμερ. Διαπίστωσαν ότι μια ομάδα 18 εκατοντάχρονων – οκτώ από τους οποίους δεν έδειξαν γνωστικές διαταραχές – είχαν επίπεδα αμυλοειδών πλακών συγκρίσιμα με αυτά που παρατηρούνται σε άτομα με διάγνωση Αλτσχάιμερ, ωστόσο τα επίπεδα tau τους ήταν παρόμοια με αυτά των ατόμων που πέθαναν ηλικίας 50 έως 99 ετών χωρίς την πάθηση. Αυτό υποδηλώνει ότι η πρόληψη της συσσώρευσης tau είναι το κλειδί για την ανθεκτικότητα στο Αλτσχάιμερ, λέει η Holstege.
Ωστόσο, οι αμυλοειδείς πλάκες εξακολουθούν να σχετίζονται με τη γνωστική έκπτωση. Η Holstege πιστεύει ότι αυτό συμβαίνει επειδή θέτουν τις βάσεις για τη συσσώρευση του tau στον εγκέφαλο, οδηγώντας σε συμπτώματα του Αλτσχάιμερ. Ωστόσο, είναι δυνατό να έχει κανείς αμυλοειδείς πλάκες και να μην αναπτύξει ποτέ σημαντικούς νευροϊνιδιακούς σχηματισμούς. “Χωρίς αμυλοειδές, δεν βλέπουμε να εξαπλώνεται το tau”, λέει.
Οι ερευνητές βρήκαν περαιτέρω στοιχεία γι’ αυτό όταν εξέτασαν σχεδόν 3500 πρωτεΐνες στον εγκέφαλο της ομάδας. Μόνο πέντε από αυτές τις πρωτεΐνες συσχετίστηκαν σημαντικά με την αφθονία των αμυλοειδών πλακών, ωστόσο σχεδόν 670 συσχετίστηκαν με την αφθονία των νευροϊνιδιακών σχηματισμών. Πολλές από αυτές τις 670 πρωτεΐνες διαδραματίζουν ρόλο στην ανάπτυξη των κυττάρων, στην επικοινωνία και στον μεταβολισμό, συμπεριλαμβανομένης της διάσπασης των αποβλήτων. «Κάποια πράγματα αλλάζουν [στον εγκέφαλο] με το αμυλοειδές, αλλά τα πάντα αλλάζουν με το tau», λέει η Holstege.
Όταν οι ερευνητές εστίασαν στο tau στους 18 εκατοντάχρονους με αυξημένες αμυλοειδείς πλάκες, ανακάλυψαν ότι 13 από αυτούς είχαν σημαντική εξάπλωση του tau, με νευροϊνιδιακούς σχηματισμούς να εμφανίζονται σε όλη τη μέση κροταφική έλικα. Αν και αυτό το μοτίβο εξάπλωσης μοιάζει με αυτό που παρατηρείται στο Αλτσχάιμερ, η συνολική ποσότητα tau σε αυτά τα άτομα παρέμεινε χαμηλή.
Αυτή η διάκριση είναι ζωτικής σημασίας, λέει η Holstege. Η νόσος Αλτσχάιμερ διαγιγνώσκεται εν μέρει με βάση το πόσο ευρέως έχει εξαπλωθεί το tau σε όλο τον εγκέφαλο, αλλά αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι είναι η συσσώρευση του tau, και όχι η εξάπλωσή του, που οδηγεί σε γνωστική έκπτωση. «Πρέπει να καταλάβουμε πραγματικά ότι η εξάπλωση δεν σημαίνει απαραίτητα αφθονία», λέει η Holstege.
Στη δεύτερη μελέτη, η Katherine Prater στο Πανεπιστήμιο της Ουάσιγκτον στο Σιάτλ και οι συνάδελφοί της ανέλυσαν τους εγκεφάλους 33 θανόντων ατόμων: 10 είχαν διαγνωστεί με Αλτσχάιμερ, 10 δεν είχαν σημάδια της πάθησης και 13 θεωρούνταν ανθεκτικοί. Οι περισσότεροι από αυτούς ήταν άνω των 80 ετών όταν πέθαναν, και όλοι είχαν ολοκληρώσει μια γνωστική αξιολόγηση λιγότερο από ένα χρόνο πριν από το θάνατο.
Σύμφωνα με την προηγούμενη μελέτη, η ομάδα βρήκε εξάπλωση του tau, αλλά όχι συσσώρευση, στον εγκέφαλο εκείνων με ανθεκτικότητα στο Αλτσχάιμερ. Δεν είναι σαφές πώς μπορεί να συμβεί αυτό, αλλά η Prater πιστεύει ότι μέρος της απάντησης μπορεί να βρίσκεται στα μικρογλοία. Αυτά είναι ανοσοκύτταρα που είναι εξειδικευμένα στον εγκέφαλο και διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στη ρύθμιση της φλεγμονής – η οποία εξαπλώνεται ανεξέλεγκτα στο Αλτσχάιμερ – στη διατήρηση των νευρώνων και στην απομάκρυνση των υπολειμμάτων, συμπεριλαμβανομένων των πλακών και των νευροϊνιδιακών σχηματισμών.
Προηγούμενη έρευνα δείχνει ότι τα μικρογλοία δυσλειτουργούν στη νόσο Αλτσχάιμερ, συμβάλλοντας ενδεχομένως στη νευροεκφύλιση. Η ομάδα δεν μπόρεσε να αναλύσει τα μικρογλοία «επειδή είναι αρκετά σπάνια στον εγκέφαλο σε σύγκριση με άλλα κύτταρα», λέει η Holstege. «Αλλά είναι ξεκάθαρο ότι εμπλέκονται».
Η Prater και οι συνάδελφοί της ανέλυσαν επίσης γενετικά τα μικρογλοία της ομάδας τους, συγκεκριμένα αυτά στον ραχαιοπλευρικό προμετωπιαίο φλοιό. Αυτή η περιοχή του εγκεφάλου είναι κρίσιμη για τη διαχείριση πολύπλοκων εργασιών, όπως ο σχεδιασμός, η λήψη αποφάσεων και η επίλυση προβλημάτων. Επίσης, συρρικνώνεται και επηρεάζεται αρνητικά στη νόσο Αλτσχάιμερ.
Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι τα μικρογλοία από τα ανθεκτικά άτομα έδειξαν αυξημένη δραστηριότητα σε γονίδια που εμπλέκονται στη μεταφορά του αγγελιοφόρου RNA, των γενετικών οδηγιών για την παραγωγή πρωτεϊνών, σε σύγκριση με εκείνα από τους συμμετέχοντες με Αλτσχάιμερ. Αυτό υποδηλώνει ότι τα κύτταρα μεταφέρουν ενεργά αυτές τις οδηγίες εκεί όπου παράγονται οι πρωτεΐνες. Η δραστηριότητα κατά μήκος αυτών των γονιδίων σε ανθεκτικά άτομα ήταν εφάμιλλη με αυτή που παρατηρείται σε άτομα χωρίς νόσο Αλτσχάιμερ, υποδηλώνοντας ότι αυτή είναι μία από τις διαδικασίες που πάνε στραβά στην πάθηση.
“Εάν αυτή η διαδικασία διακοπεί, γνωρίζουμε ότι αυτό είναι πραγματικά κακό για τα κύτταρα”, λέει η Prater, η οποία παρουσίασε αυτά τα ευρήματα σε μια συνάντηση της Society for Neuroscience στο Σαν Ντιέγκο της Καλιφόρνια, πέρυσι. Όμως δεν γνωρίζουμε ακόμη πώς αυτό μπορεί να σχετίζεται με την ανθεκτικότητα στο Αλτσχάιμερ, λέει.
Τα μικρογλοία από ανθεκτικά άτομα εμφάνισαν επίσης μειωμένη δραστηριότητα σε γονίδια που εμπλέκονται στον μεταβολισμό της ενέργειας, σε σύγκριση με αυτά που είχαν Αλτσχάιμερ. Αυτή η δραστηριότητα ήταν παρόμοια με αυτή που παρατηρείται σε άτομα χωρίς την πάθηση, υποδεικνύοντας ότι τα μικρογλοία χρησιμοποιούν περισσότερη ενέργεια στο Αλτσχάιμερ, ενδεχομένως επειδή είναι πιο φλεγμονώδη, λέει η Prater. Αυτό έχει νόημα δεδομένου ότι η εγκεφαλική φλεγμονή διαταράσσει τις συνδέσεις μεταξύ των νευρώνων και συμβάλλει στον κυτταρικό θάνατο.
“Και οι δύο αυτές μελέτες υποδηλώνουν ότι ο ανθρώπινος εγκέφαλος έχει τρόπους να μετριάσει το βάρος tau”, λέει η Prater. Η κατανόηση του τρόπου με τον οποίο το κάνει αυτό θα μπορούσε να οδηγήσει σε νέες θεραπείες που θα μπορούσαν να αποτρέψουν το Αλτσχάιμερ, αντί να επιβραδύνουν απλώς την έναρξη και την εξέλιξή του. «Σίγουρα δεν είμαστε κοντά σε μια θεραπευτική αγωγή ακόμη, αλλά νομίζω ότι η βιολογία μας δείχνει ότι υπάρχει ελπίδα [και] υπάρχει υπόσχεση», λέει.