Θα μπορούσαν τα γερασμένα ωάρια να “ανανεωθούν”; Νέο εργαλείο ανοίγει τον δρόμο σε θεραπείες γονιμότητας
Ο κίνδυνος εμφάνισης χρωμοσωμικών ανωμαλιών στα ωάρια αυξάνεται μετά την ηλικία των 30 ετών. Μια νέα μελέτη αρχίζει να ξετυλίγει το γιατί.
Επιστήμονες έκαναν ένα σημαντικό βήμα προς την κατανόηση του γιατί τα ανθρώπινα ωάρια γίνονται πιο επιρρεπή σε χρωμοσωμικά σφάλματα με την πάροδο του χρόνου και εάν αυτή η μείωση θα μπορούσε να παρακαμφθεί στο μέλλον.
Η έρευνα, που δημοσιεύτηκε τον Νοέμβριο στο περιοδικό Nature Aging, παρουσιάζει ένα νέο εργαλείο που επιτρέπει στους επιστήμονες να αναπαράγουν αλλαγές που παρατηρούνται στα ωάρια κατά τη διάρκεια της διαδικασίας γήρανσης. Η τεχνική, η οποία χρησιμοποιεί ωάρια ποντικού, δεν απαιτεί από τους ερευνητές να περιμένουν να γεράσουν τα ποντίκια ή να συλλέξουν γερασμένα ανθρώπινα ωάρια για μελέτη και τους επιτρέπει να εστιάσουν σε διαφορετικές δυνάμεις που θα μπορούσαν να συμβάλουν στην εξασθένιση ενός ωαρίου.
“Δημιούργησαν ένα εργαλείο που θα τους επιτρέψει να ξεδιαλύνουν αυτό το θέμα πραγματικά όμορφα”, δήλωσε η Bettina Mihalas, μεταδιδακτορική ερευνήτρια στο Πανεπιστήμιο της Νέας Νότιας Ουαλίας στο Σίδνεϊ, η οποία δεν συμμετείχε στην έρευνα. “Η δυνατότητα να διαχωρίσουμε αυτούς τους μηχανισμούς μας δίνει μια καλύτερη εικόνα του τι συμβαίνει και μας επιτρέπει να παρέμβουμε με μεγαλύτερη ακρίβεια”, είπε η Mihalas, η οποία μελετά στρατηγικές για τη βελτίωση της γονιμότητας στην τρίτη ηλικία, στο Live Science.
Αυτή η έρευνα είναι στα πρώτα της στάδια, αλλά τελικά, οι συγγραφείς της μελέτης ελπίζουν ότι θα μπορούσε να βοηθήσει στην επέκταση του αναπαραγωγικού “παραθύρου” των γυναικών που σχεδιάζουν να αποκτήσουν παιδιά σε μεγαλύτερη ηλικία.
“Η αναπαραγωγική γήρανση των γυναικών είναι μια σημαντική πηγή ανισότητας”, δήλωσε ο επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης Binyam Mogessie, επίκουρος καθηγητής στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Yale. “Οι γυναίκες πρέπει να κάνουν επιλογές που οι άνδρες δεν χρειάζεται να κάνουν” όταν πρόκειται να σταθμίσουν πότε να ξεκινήσουν μια οικογένεια. Αξίζει να σημειωθεί ότι το ποσοστό των γεννήσεων κάτω των 30 ετών τείνει πλέον να μειώνεται, ενώ οι γεννήσεις άνω των 30 ετών τείνουν να αυξάνονται στις ΗΠΑ. Εν ολίγοις, όλο και περισσότερες γυναίκες αποκτούν μωρά σε μεγαλύτερες ηλικίες, όταν ο ρυθμός χρωμοσωμικών ανωμαλιών αρχίζει να αυξάνεται.
“Ακόμη και αν μπορέσουμε να επεκτείνουμε αυτό το αναπαραγωγικό παράθυρο κατά τρία χρόνια, θα ήταν τόσο σημαντικό για τις ζωές τόσων πολλών ανθρώπων”, δήλωσε ο Mogessie στο Live Science.
Ένα μοντέλο γήρανσης των ωαρίων
Οι γυναίκες γεννιούνται με όλα τα ωάρια που θα φέρουν ποτέ και με την πάροδο του χρόνου, τα ωάρια αυτά απελευθερώνονται μέσω του εμμηνορροϊκού κύκλου. Τα ωάρια που δεν έχουν απελευθερωθεί ακόμα παραμένουν στις ωοθήκες, όπου πολλά θα παραμείνουν για δεκαετίες.
Γύρω στην ηλικία των 30 ετών, αυτή η αναμονή στην ποσότητα των ωαρίων δείχνει μια απότομη αύξηση του κινδύνου ανευπλοειδίας, που σημαίνει ότι τα ωάρια είναι πιο πιθανό να φέρουν έναν μη φυσιολογικό αριθμό χρωμοσωμάτων — είτε περισσότερα είτε λιγότερα από 46. Μελέτες δείχνουν ότι ο κίνδυνος ανευπλοειδίας των ωαρίων αυξάνεται σχεδόν εκθετικά μετά την ηλικία των 35 ετών και στη συνέχεια αυξάνεται ξανά στα 40 και στα 45. Αυτές οι χρωμοσωμικές ανωμαλίες μπορούν να συμβάλουν στην υπογονιμότητα και την απώλεια εγκυμοσύνης στις γυναίκες, καθώς και στις γενετικές διαταραχές στα παιδιά, ορισμένες από τις οποίες μπορούν να προκαλέσουν σοβαρή αναπηρία ή θάνατο.
Οι επιστήμονες δεν είναι ακόμη σίγουροι γιατί ο κίνδυνος ανευπλοειδίας αυξάνεται τόσο πολύ με την ηλικία. “Η κυρίαρχη θεωρία είναι ότι οι δυνάμεις που συγκρατούν αυτά τα χρωμοσώματα μαζί, πριν διαχωριστούν κατά τη γονιμοποίηση, οι δυνάμεις αυτές αποτυγχάνουν σταδιακά με την ηλικία”, είπε ο Mogessie.
Σε διάφορα σημεία του κυτταρικού κύκλου ενός ωαρίου, κάθε ένα από τα χρωμοσώματά του περιέχει δύο “αδελφές χρωματίδες” που συγκρατούνται μεταξύ τους με μοριακή κόλλα και αυτές οι αδελφές αργότερα τραβιούνται χωριστά. Είναι γνωστό ότι αυτή η κόλλα εξασθενεί με την ηλικία και έτσι οδηγεί σε προβλήματα διαχωρισμού των χρωματίδων που συμβάλλουν στην ανευπλοειδία. Αλλά αυτό δεν λέει όλη την ιστορία. Δεν εξηγεί γιατί βλέπουμε μια απότομη αύξηση των χρωμοσωμικών σφαλμάτων που αρχίζει γύρω στην ηλικία των 30 ετών, είπε ο Mogessie.
Για να ερευνήσουν αυτό το μυστήριο, οι ερευνητές ανέπτυξαν ένα πείραμα για να προκαλέσουν αλλαγές που “μοιάζουν με γήρανση” στα ωάρια και να παρακολουθήσουν πώς άλλαζαν τα ωάρια στη συνέχεια, χρησιμοποιώντας μικροσκόπηση time-lapse υψηλής ανάλυσης. Ένα βασικό μέρος του μοντέλου ήταν η χρήση του συστήματος επεξεργασίας γονιδίων CRISPR για να τροποποιήσουν ένα κρίσιμο στοιχείο της μοριακής κόλλας που συγκρατεί τα χρωμοσώματα μαζί: μια πρωτεΐνη που ονομάζεται REC8.
Αυτή η τροποποίηση πρόσθεσε έναν διακόπτη στο REC8 και μόλις αυτός ο διακόπτης ενεργοποιήθηκε, η πρωτεΐνη θα αποδομούταν. Χρησιμοποιώντας αυτό το σύστημα, οι επιστήμονες μπόρεσαν να ελέγξουν αυστηρά τον βαθμό διάσπασης του REC8 σε ένα ωάριο, προσομοιώνοντας τι θα συνέβαινε φυσικά κατά τη διάρκεια της γήρανσης.
“Στα ζώα, μπορεί να χρειαστούν χρόνια. Στους ανθρώπους, μπορεί να χρειαστούν δεκαετίες για να προκύψουν αυτές οι διαδικασίες”, είπε ο Mogessie. Αλλά η νέα τεχνική “μας επιτρέπει να το κάνουμε αυτό μέσα σε 60 έως 90 λεπτά”.
Προηγουμένως, ο Mogessie και οι συνεργάτες του είχαν χρησιμοποιήσει αντισώματα για να “πειράξουν” το REC8 με παρόμοιο τρόπο, αλλά αυτό περιλάμβανε την έγχυση των αντισωμάτων σε ευαίσθητα ωάρια —μια περίπλοκη και επίπονη διαδικασία— και ο βαθμός αποδόμησης ήταν δύσκολο να ελεγχθεί, σημείωσε η Mihalas. Μερικά από τα πλεονεκτήματα του νέου συστήματος είναι ότι αποφεύγετε την έγχυση των ωαρίων και μπορείτε να ρυθμίσετε τα επίπεδα REC8 με πολύ μεγαλύτερη ακρίβεια. “Είναι αρκετά κομψό”, είπε.
Δημιουργώντας τον δρόμο για μελλοντικές θεραπείες
Η ομάδα απέδειξε ότι η αποδόμηση του REC8 σε διάφορους βαθμούς οδήγησε σε σφάλματα στη διάσπαση των χρωμοσωμάτων και στην ανευπλοειδία, όπως θα περίμενε κανείς να δει σε φυσικά γερασμένα ωάρια. Αυτό τους επέτρεψε επίσης να εντοπίσουν ένα συγκεκριμένο όριο απώλειας REC8 στο οποίο ο ρυθμός σφαλμάτων αυξήθηκε ξαφνικά.
Ενώ η απώλεια του REC8 θα μπορούσε να προκαλέσει αυτά τα προβλήματα, οι επιστήμονες γνωρίζουν ότι τα ωάρια φθίνουν με επιπλέον τρόπους με την ηλικία. Για να το μοντελοποιήσει αυτό, η ομάδα πείραξε άλλες πρωτεΐνες που εμπλέκονται στην συγκράτηση των χρωμοσωμάτων, καθώς και νήματα που τα τραβούν χωριστά όταν έρθει η ώρα. Αυτές οι διαταραχές αύξησαν τον ρυθμό χρωμοσωμικών σφαλμάτων πέρα από αυτό που παρατηρήθηκε μόνο με την απώλεια του REC8.
Συνολικά, αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η διάσπαση της μοριακής κόλλας των χρωμοσωμάτων πιθανότατα θέτει τις βάσεις για την ανευπλοειδία. Αλλά η ξαφνική αύξηση που παρατηρείται σε ανθρώπους στις ηλικίες 30 και 40 πιθανότατα προέρχεται από την “συνεργιστική αποτυχία” πολλών μερών αυτού του μηχανισμού διαχωρισμού χρωμοσωμάτων, δήλωσε η ομάδα.
Απαιτείται περισσότερη έρευνα για να κατανοηθεί πλήρως ο αντίκτυπος της γήρανσης στα ωάρια, αλλά το νέο μοντέλο θα πρέπει να επιτρέψει την πραγματοποίηση τέτοιου είδους εργασίας. “Το μοντέλο ποντικιού παρέχει συνέπεια”, σημείωσε η Mihalas. Δεδομένων των ηθικών προκλήσεων και των περιορισμών της εργασίας με ανθρώπινα ωάρια, “είναι το καλύτερο μοντέλο που έχουμε”, πρόσθεσε η Mihalas.
Μακροπρόθεσμα, το μοντέλο θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για να ελέγξει και να δοκιμάσει τις επιπτώσεις πιθανών θεραπειών. Μπορεί να υπάρχει ένας τρόπος να γυρίσουμε πίσω το ρολόι και να βοηθήσουμε τα ωάρια να διαιρεθούν αξιόπιστα με λιγότερα χρωμοσωμικά σφάλματα, όπως θα έκαναν σε νεότερες ηλικίες.
“Πραγματικά δημιουργεί το σκηνικό για προληπτικά μέτρα που στοχεύουν στη βελτίωση της ποιότητας των ωαρίων, τουλάχιστον σε ένα περιβάλλον κλινικής εξωσωματικής γονιμοποίησης [in vitro fertilization]”, δήλωσε ο Mogessie. “Νομίζω ότι αυτό θα είχε τεράστιο αντίκτυπο.”