Επιστημονική ανακάλυψη στην ακοή από το Χάρβαρντ

Μια πειραματική γονιδιακή θεραπεία για άτομα με κληρονομική μορφή κώφωσης οδήγησε σε ανθεκτικές βελτιώσεις στην ακοή, σύμφωνα με νέα μελέτη, με αντίστοιχες βελτιώσεις στην ικανότητα των ασθενών να αναγνωρίζουν την ομιλία.

Η έρευνα διόρθωσε μεταλλάξεις στο γονίδιο OTOF, ένα από τα περίπου 200 γονίδια των οποίων οι μεταλλάξεις είναι γνωστό ότι προκαλούν κώφωση από τη γέννηση. Ασθενείς 18 ετών και νεότεροι παρουσίασαν τα ισχυρότερα οφέλη στην ακοή και την ικανότητα αναγνώρισης ομιλίας. Οι ενήλικες που έλαβαν τη θεραπεία παρουσίασαν επίσης βελτιώσεις, αν και το αποτέλεσμα ήταν μικρότερο. Συνολικά, το 90% των ληπτών παρουσίασαν βελτίωση της ακοής τους, με το ήμισυ να φτάνει σε φυσιολογικά επίπεδα στο τέλος της μελέτης, μετά από 2,5 χρόνια.

«Το πόσο καλά λειτούργησε είναι πραγματικά εκπληκτικό», δήλωσε ο Zheng-Yi Chen, συν-ανώτερος συγγραφέας των ευρημάτων και αναπληρωτής καθηγητής Ωτορινολαρυγγολογίας-Χειρουργικής Κεφαλής και Τραχήλου στην Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ στο Mass Eye and Ear. «Μετά από 2,5 χρόνια, περισσότεροι από τους μισούς έφτασαν σε φυσιολογικό επίπεδο. Μπορούν να ακούσουν ένα ψίθυρο. Σε αυτό το επίπεδο, είναι καλύτερο από το δικό μου.»

Παγκοσμίως, περίπου 430 εκατομμύρια άνθρωποι επηρεάζονται από απώλεια ακοής αρκετά σοβαρή ώστε να απαιτεί αποκατάσταση, συμπεριλαμβανομένων 34 εκατομμυρίων παιδιών, σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας. Το εξήντα τοις εκατό της κώφωσης στα νεογέννητα έχει γενετικές αιτίες, με τη μετάλλαξη στο γονίδιο OTOF να ευθύνεται για το 2% έως 8% των περιπτώσεων. Τα βρέφη με τη μετάλλαξη OTOF είναι εντελώς κωφά κατά τη γέννηση, γεγονός που επηρεάζει την απόκτηση της ομιλίας και μπορεί να εμποδίσει την γνωστική ανάπτυξη.

Αν και η μετάλλαξη του γονιδίου OTOF ευθύνεται για ένα σχετικά μικρό ποσοστό της κληρονομικής κώφωσης, οι ερευνητές δήλωσαν ότι η πλατφόρμα που αναπτύχθηκε σε αυτήν την εργασία μπορεί να τροποποιηθεί για να διορθώσει άλλα γονίδια που εμπλέκονται στην κώφωση. Μάλιστα, ο Chen δήλωσε ότι η ερευνητική ομάδα εργάζεται ήδη στην τροποποίηση της πλατφόρμας, ώστε να μπορεί να θεραπεύσει την κώφωση που οφείλεται σε μεταλλάξεις στο γονίδιο GJB2, την πιο κοινή αιτία γενετικής απώλειας ακοής.

Η εργασία, που δημοσιεύθηκε στις 22 Απριλίου στο Nature, διεξήχθη από ερευνητές στο Mass Eye and Ear, την Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ και το Πανεπιστήμιο Fudan, με πρόσθετες δοκιμές στην Κίνα. Βασίζεται σε έρευνα που δημοσιεύθηκε το 2024, η οποία πιλοτοποίησε τη θεραπεία σε μικρό αριθμό παιδιών. Αυτές οι δοκιμές είχαν ως αποτέλεσμα βελτιώσεις τόσο γρήγορες ώστε να εκπλήξουν τους ερευνητές και να ενθουσιάσουν τους γονείς, οι οποίοι είδαν τα παιδιά τους να πηγαίνουν από την πλήρη κώφωση στην ανταπόκριση στις φωνές μέσα σε λίγες μόλις εβδομάδες.

«Καθώς περνάει ο χρόνος παρακολούθησης, αυτά τα παιδιά συνεχίζουν να μας φέρνουν συνεχείς εκπλήξεις», δήλωσε ο Yilai Shu, συν-ανώτερος συγγραφέας της μελέτης, του οποίου η ομάδα στο Νοσοκομείο Οφθαλμολογίας και ΩΡΛ του Πανεπιστημίου Fudan ηγήθηκε της κλινικής εργασίας της μελέτης. «Προοδεύουν από την ανταπόκριση σε ήχους, στην μίμηση ομιλίας, στην ομιλία με σύντομες προτάσεις, μετά στην απαγγελία ποιημάτων, ακόμη και στο τραγούδι. Μας γεμίζουν πάντα χαρά και ενθάρρυνση.»

Η θεραπεία στοχεύει σε μια κατάσταση που ονομάζεται DFNB9, η οποία προκαλείται από τη μετάλλαξη OTOF. Το OTOF κωδικοποιεί την πρωτεΐνη ωτοφερλίνη, η οποία είναι ενεργή σε μια δομή σε σχήμα σαλιγκαριού στο εσωτερικό του αυτιού που ονομάζεται κοχλίας. Εκεί, τα ηχητικά κύματα μεταφράζονται σε ηλεκτρικά σήματα που, με τη βοήθεια της ωτοφερλίνης, μεταδίδονται στα νεύρα και τον εγκέφαλο. Χωρίς τη σωστή λειτουργία της ωτοφερλίνης, οι ηλεκτρικοί παλμοί που παράγονται στο αυτί δεν φτάνουν ποτέ στον εγκέφαλο.

Οι ερευνητές δήλωσαν ότι το DFNB9 ήταν ένας ελκυστικός στόχος για θεραπεία, επειδή προκαλείται από μετάλλαξη σε ένα μόνο γονίδιο, απλοποιώντας την επιδιόρθωση. Επιπλέον, αν και η μετάλλαξη διαταράσσει τη σηματοδότηση μεταξύ του αυτιού και του εγκεφάλου, τα κύτταρα του κοχλία είναι άθικτα και έτοιμα να λειτουργήσουν μόλις αποκατασταθεί η σύνδεση.

Για τη θεραπεία της κατάστασης, οι ερευνητές έκαναν ένεση ενός εξουδετερωμένου ιού που έφερε ένα φυσιολογικό αντίγραφο του OTOF στο υγρό του εσωτερικού αυτιού. Ο ιός ταξιδεύει στον κοχλία και εκφράζει το γονίδιο OTOF στα τριχοφόρα κύτταρα του κοχλία. Αυτό εκκινεί την παραγωγή φυσιολογικής ωτοφερλίνης και αποκαθιστά τη σύνδεση μεταξύ του κοχλία και των νεύρων που οδηγούν στον εγκέφαλο.

Η μελέτη περιελάμβανε 42 συμμετέχοντες που έφεραν τη μετάλλαξη OTOF και η ηλικία τους κυμαινόταν από εννέα μηνών έως 32 ετών. Θεραπεύτηκαν σε οκτώ κέντρα δοκιμών σε όλη την Κίνα.

Μεταξύ εκείνων που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία, ορισμένοι ανέφεραν ότι άκουσαν ήχο μέσα σε δύο μόλις εβδομάδες. Η βελτίωση ήταν ταχεία τις πρώτες έξι εβδομάδες, σταθεροποιούμενη γύρω στις 26 εβδομάδες, με την αποκατάσταση της ακοής να διατηρείται για 2,5 χρόνια. Αν και οι μισοί έφτασαν σε φυσιολογικά επίπεδα ακοής μέχρι εκείνο το σημείο, πολλοί από εκείνους που δεν το έκαναν παρουσίασαν παρ’ όλα αυτά σημαντική βελτίωση, σύμφωνα με τον Chen, αν και μπορεί να χρειαστούν ακουστικά βοηθήματα ή άλλη βοήθεια για την καθημερινή λειτουργία.

Το γεγονός ότι το αποτέλεσμα διατηρήθηκε τόσο πολύ ήταν σημαντικό, δήλωσε ο Chen, επειδή από τα πρώτα πειράματα σε εργαστηριακό επίπεδο σε ποντίκια, το αποτέλεσμα εξασθένιζε με την πάροδο του χρόνου. Ένα άλλο βασικό εύρημα, δήλωσε, ήταν ότι η θεραπεία είναι ασφαλής, προκαλώντας κανένα σοβαρό ανεπιθύμητο συμβάν στους συμμετέχοντες και καμία τοξικότητα που να σχετίζεται με τη δόση στις ομάδες που έλαβαν τρεις διαφορετικές δόσεις.

Ενώ η έρευνα θα συνεχιστεί, ο Chen δήλωσε ότι η ομάδα, της οποίας η εργασία υποστηρίζεται από τις κυβερνήσεις της Κίνας και της Σαγκάης και από το Πανεπιστήμιο Fudan, αρχίζει να διερευνά τις ρυθμιστικές απαιτήσεις για την έγκριση της θεραπείας για χρήση στην κλινική. Αυτή η προσπάθεια θα ξεκινήσει στην Κίνα. Η ελπίδα είναι ότι θα ακολουθήσει επέκταση σε άλλες χώρες, συμπεριλαμβανομένων των ΗΠΑ.

«Η επιτυχία της γονιδιακής θεραπείας OTOF σηματοδοτεί μια αλλαγή παραδείγματος στην αντιμετώπιση της απώλειας ακοής», δήλωσε ο Shu, πρώην μεταδιδακτορικός υπότροφος στο εργαστήριο του Chen. «Στο μέλλον, μπορούν να αναπτυχθούν εξατομικευμένες προσεγγίσεις γονιδιακής θεραπείας για συγγενή κώφωση που προκαλείται από διαφορετικές μεταλλάξεις γονιδίων. Αυτές οι στρατηγικές θα υποβληθούν σε προκλινικές αξιολογήσεις αποτελεσματικότητας και ασφάλειας για να υποστηρίξουν την κλινική τους μετάφραση.»

Οι επιστήμονες θα συνεχίσουν να παρακολουθούν τους συμμετέχοντες στη μελέτη για πέντε χρόνια, δήλωσε ο Chen, ο οποίος κατέχει επίσης την έδρα Ines και Fredrick Yeatts στην Ωτορινολαρυγγολογία στο Mass Eye and Ear. Εκκρεμούν ορισμένα ερωτήματα, συμπεριλαμβανομένου του γιατί το 10% των συμμετεχόντων δεν ανταποκρίθηκε στη θεραπεία, και γιατί οι ενήλικες δεν ανταποκρίθηκαν όσο οι νέοι.

«Δουλεύουμε σε αυτόν τον τομέα για δεκαετίες και δεν υπήρχε τίποτα, απολύτως τίποτα», δήλωσε ο Chen. «Έπειτα βγήκε η θεραπεία, λειτούργησε πολύ καλά, και τώρα έρχονται κι άλλες δοκιμές, μερικές από τις οποίες θα είναι πολύ επιτυχημένες. Ανυπομονούμε να δούμε τι θα φέρει το μέλλον για τους ασθενείς.»