Οι κληρονομικές παθήσεις των ματιών δεν είναι σίγουρη κατάληξη
Οι κληρονομικές παθήσεις των ματιών, που για πολύ καιρό θεωρούνταν αναπόφευκτες για όσους φέρουν ένα συγκεκριμένο μεταλλαγμένο γονίδιο, τελικά εμφανίζονται μόνο σε μια μειοψηφία αυτών των περιπτώσεων, σύμφωνα με μια πρόσφατη μελέτη. Οι ερευνητές έκαναν την ανακάλυψη, αφού έστρεψαν την προσοχή τους από τους μεμονωμένους ασθενείς σε ολόκληρο τον πληθυσμό.
«Αυτό που με ενθουσιάζει εδώ είναι ότι δημιουργεί μια απίστευτη ευκαιρία να κατανοήσουμε την αιτιολογία των ασθενειών, αλλά και να εντοπίσουμε νέους στόχους για θεραπεία», δήλωσε ο Eric Pierce, καθηγητής Οφθαλμολογίας στο Harvard Medical School και στο Massachusetts Eye and Ear Infirmary, ένας από τους επικεφαλής συγγραφείς της μελέτης. «Αν καταφέρουμε να καταλάβουμε γιατί οι άνθρωποι δεν αναπτύσσουν ασθένεια όταν έχουν αυτές τις παραλλαγές, αυτό θα είναι απίστευτα ισχυρό για θεραπείες που αποτρέπουν την απώλεια όρασης από αυτές τις διαταραχές».
Τα ευρήματα του Pierce, της συν-επικεφαλής συγγραφέως Elizabeth Rossin, και συναδέλφων από το Ocular Genomics Institute του Massachusetts Eye and Ear Infirmary και το Harvard Medical School, εξέπληξαν τους ερευνητές, οι οποίοι δήλωσαν ότι τα αποτελέσματα υποδεικνύουν πολύ μεγαλύτερη επίδραση από την αναμενόμενη της «προκατάληψης της ανίχνευσης» – η οποία προκαλείται επειδή οι γιατροί συνήθως βλέπουν μόνο εκείνους με τις υψηλότερες πιθανότητες να αναπτύξουν ασθένεια.
Επιπλέον, λένε ότι είναι πιθανό αυτά τα ευρήματα να έχουν επιπτώσεις και σε άλλες κληρονομικές παθήσεις, όπως η νόσος Huntington, η μυϊκή δυστροφία και άλλες.
Η ανακάλυψη κατέστη δυνατή από την ανάπτυξη τα τελευταία χρόνια «βιοδεξαμενών» που συνδυάζουν βιολογικά δείγματα μεγάλου αριθμού ατόμων με τους ηλεκτρονικούς ιατρικούς τους φακέλους. Αυτός ο συνδυασμός επιτρέπει στους ερευνητές να εξετάζουν μια σειρά από καταστάσεις από την οπτική γωνία του ευρύτερου πληθυσμού, αντί να εξαρτώνται από μεμονωμένες περιπτώσεις.
Οι γιατροί μελετούσαν μια οικογένεια κληρονομικών παθήσεων του αμφιβληστροειδούς, οι οποίες περιλαμβάνουν μερικές από τις πιο συχνές αιτίες τύφλωσης, όπως η κληρονομική μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια, η κληρονομική εκφύλιση της ωχράς κηλίδας και η συγγενής αμαύρωση Leber.
Οι παθήσεις είναι «μονογονιδιακές», πράγμα που σημαίνει ότι πιστεύεται πως προκαλούνται από μεταλλάξεις σε ένα μόνο γονίδιο. Επιπλέον, ορισμένες είναι κυρίαρχες, πράγμα που σημαίνει ότι η μετάλλαξη πρέπει να υπάρχει σε μόνο ένα από τα δύο αντίγραφα κάθε γονιδίου που μεταφέρουν φυσικά οι άνθρωποι για να προκαλέσει ασθένεια.
Για δεκαετίες, οι γιατροί πίστευαν ότι όσοι είχαν τη μετάλλαξη ανέπτυσσαν καθολικά προβλήματα με τον αμφιβληστροειδή τους – το φωτοευαίσθητο στρώμα στο πίσω μέρος του ματιού – οδηγώντας σε οπτική δυσκολία και τύφλωση.
Όμως, ο Pierce δήλωσε ότι οι κλινικοί γιατροί που έβλεπαν ασθενείς με αυτές τις παθήσεις παρατηρούσαν επίσης περιστασιακά περιπτώσεις όπου οι γονείς ή οι παππούδες των ασθενών δεν ανέφεραν προβλήματα όρασης.
Αυτό ήταν μια ένδειξη ότι η κατανόηση αυτών των καταστάσεων ήταν ελλιπής, επειδή, σε κυρίαρχες διαταραχές, τουλάχιστον ένας γονέας έπρεπε να έχει ένα αντίγραφο του μεταλλαγμένου γονιδίου για να το μεταβιβάσει. Και αν συνέβαινε αυτό, θα είχε και αυτός τη διαταραχή.
«Νομίζω ότι όλοι εμείς που μελετάμε τη γενετική σπάνιων ασθενειών γνωρίζουμε εδώ και καιρό ότι οι μεμονωμένες παθογόνες παραλλαγές που εντοπίζουμε ότι προκαλούν ασθένεια δεν είναι η όλη ιστορία», δήλωσε ο Pierce. «Με μια κυρίαρχη ασθένεια, θα έπρεπε να βλέπετε ένα άτομο να επηρεάζεται σε κάθε γενιά, αλλά βλέπουμε γενιές που παραλείπονται».
Αυτή η αντίφαση οδήγησε τον Pierce, την Rossin – η οποία είναι βοηθός καθηγήτρια Οφθαλμολογίας στο HMS – και την ομάδα τους να υποψιαστούν την «προκατάληψη της ανίχνευσης» στη δική μας κατανόηση αυτών των καταστάσεων: Οι γιατροί φρόντιζαν συνήθως ασθενείς με αυτές τις ασθένειες, και όποτε γινόταν γενετικός έλεγχος, η ανάλυση αποκάλυπτε ένα μεταλλαγμένο γονίδιο.
Ωστόσο, από την εμπειρία των γιατρών έλειπαν εκείνοι από τον πληθυσμό που είχαν τη μετάλλαξη αλλά δεν ανέπτυξαν την κατάσταση, και επομένως ποτέ δεν αναζήτησαν ιατρική φροντίδα.
Ο Pierce και οι συνεργάτες του αποφάσισαν να αξιοποιήσουν την ανάπτυξη μεγάλων, πανεθνικών βάσεων δεδομένων που περιέχουν γενετικές πληροφορίες, βιολογικά δείγματα και ιατρικούς φακέλους συμμετεχόντων. Η ευρύτερη εικόνα από αυτές τις βιοδεξαμενές έδειξε, όπως είπε ο Pierce, «εκπληκτική».
Χρησιμοποιώντας την αμερικανική βιοδεξαμενή «All of Us», οι ερευνητές εξέτασαν το γενετικό υπόβαθρο και το ιατρικό ιστορικό περισσότερων από 300.000 Αμερικανών.
Μελέτησαν 167 γενετικές παραλλαγές που είχαν εμπλοκή σε περίπου 33 διαφορετικές γενετικές μορφές κληρονομικών παθήσεων του αμφιβληστροειδούς. Στη συνέχεια, διασταυρώνοντας ιατρικούς φακέλους, διαπίστωσαν ότι όσοι είχαν ένα μεταλλαγμένο γονίδιο ανέπτυξαν πάθηση του αμφιβληστροειδούς πολύ λιγότερο συχνά από το αναμενόμενο.
Αντί για ένα ποσοστό κοντά στο 100%, μόνο μεταξύ 10% και 30% των συμμετεχόντων ανέπτυξαν πάθηση του αμφιβληστροειδούς. Αυτό ανατρέπει το ιατρικό δόγμα, δείχνοντας ότι η συντριπτική πλειοψηφία – μεταξύ 70% και 90% – αυτών με τη μετάλλαξη δεν αναπτύσσουν ασθένεια.
Στη συνέχεια, επαλήθευσαν αυτά τα ευρήματα στο UK Biobank, το οποίο περιλαμβάνει περίπου 100.000 άτομα με απεικόνιση του αμφιβληστροειδούς, και τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια.
«Αυτό που βρήκαμε ήταν εκπληκτικό», είπε ο Pierce. «Το 70% έως 90% των ανθρώπων με παραλλαγές που έχουν αναφερθεί ότι προκαλούν ασθένεια – σε αρκετά ισχυρές γενετικές μελέτες επηρεαζόμενων ατόμων – δεν έχουν διαγνωστεί με ασθένεια στα ηλεκτρονικά αρχεία υγείας τους. Είναι μια πολύ μεγαλύτερη επίδραση από ό,τι περίμενα.»
Η συνεπαγωγή, είπε ο Pierce, είναι ότι υπάρχουν άλλοι παράγοντες – πιθανώς γενετικοί, αλλά και περιβαλλοντικοί – που παίζουν σημαντικούς ρόλους στον καθορισμό του εάν κάποιος με γενετική μετάλλαξη αναπτύσσει την πάθηση.
«Έχουμε επικεντρωθεί ιστορικά σε άτομα που έχουν όχι μόνο τις παραλλαγές που είναι απαραίτητες για την πρόκληση της νόσου, αλλά και ένα γενετικό υπόβαθρο που επιτρέπει την έκφραση αυτής της νόσου», δήλωσε ο Pierce. «Νομίζω ότι αυτό που συμβαίνει βιολογικά είναι ότι πρέπει να έχεις αυτές τις παραλλαγές για να πάθεις ασθένεια, αλλά για να αναπτυχθεί πραγματικά η ασθένεια, πρέπει να ληφθεί υπόψη το υπόλοιπο του γενετικού σου προφίλ».
Τα ευρήματα, που δημοσιεύτηκαν τον Δεκέμβριο στο American Journal of Human Genetics και χρηματοδοτήθηκαν από το National Eye Institute και διάφορα ιδιωτικά ιδρύματα, έχουν επιπτώσεις πέρα από τις γενετικές παθήσεις των ματιών σε αυτή τη μελέτη, δήλωσε ο Pierce.
Ένα πλήθος άλλων ασθενειών μπορεί επίσης να αποδοθεί σε μεταλλάξεις σε μεμονωμένα γονίδια. Μεταξύ αυτών είναι η νόσος Huntington, η πολυκυστική νεφρική νόσος, η μυϊκή δυστροφία και η κληρονομική καρδιοπάθεια. Για όλες αυτές τις καταστάσεις, μια καλύτερη κατανόηση του τι μπορεί να αναστείλει μια γενετική ασθένεια θα μπορούσε να οδηγήσει σε νέες παρεμβάσεις, δήλωσε ο Pierce.
«Για όλες αυτές τις σπάνιες, κληρονομικές διαταραχές με ανεκπλήρωτες ιατρικές ανάγκες για τις οποίες δεν υπάρχουν αποτελεσματικές θεραπείες ή όχι τόσες αποτελεσματικές θεραπείες όσες θα θέλαμε, η πρόβλεψή μου είναι ότι θα εντοπιστεί το ίδιο είδος φαινομένου», δήλωσε ο Pierce.