Αντικαρκινικά φάρμακα δείχνουν απρόσμενη δύναμη να αναστρέψουν το Αλτσχάιμερ σε ποντίκια

Μια μελέτη που συνέκρινε το προφίλ γονιδιακής έκφρασης της νόσου Αλτσχάιμερ με εκείνα που προκαλούνται από 1.300 εγκεκριμένα φάρμακα, εντόπισε έναν συνδυασμό δύο αντικαρκινικών φαρμάκων ως πιθανή θεραπεία για την πιο κοινή μορφή άνοιας.

Ερευνητές από το Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο Σαν Φρανσίσκο (UC San Francisco) και τα Ινστιτούτα Gladstone ανακάλυψαν ότι ορισμένα αντικαρκινικά φάρμακα μπορεί να βοηθήσουν στην αντιμετώπιση των αλλαγών στον εγκέφαλο που προκαλούνται από τη νόσο Αλτσχάιμερ. Αυτή η ανακάλυψη θα μπορούσε να οδηγήσει σε θεραπείες που επιβραδύνουν ή ενδεχομένως αναστρέφουν τα συμπτώματα της πάθησης.

Αρχικά, οι επιστήμονες εξέτασαν πώς η νόσος Αλτσχάιμερ μεταβάλλει τη γονιδιακή δραστηριότητα σε μεμονωμένα εγκεφαλικά κύτταρα. Στη συνέχεια, αναζήτησαν φάρμακα εγκεκριμένα από τον FDA που παρήγαγαν το αντίθετο αποτέλεσμα στη γονιδιακή έκφραση.

Επικεντρώθηκαν σε φάρμακα που θα μπορούσαν να διορθώσουν αλλαγές στους νευρώνες και τα νευρογλοιακά κύτταρα, και τα δύο διαταράσσονται κατά την εξέλιξη της νόσου Αλτσχάιμερ.

Η ομάδα εξέτασε επίσης εκατομμύρια ανώνυμους ιατρικούς φακέλους και διαπίστωσε ότι άτομα που είχαν λάβει ορισμένα από αυτά τα φάρμακα για άσχετα προβλήματα υγείας είχαν λιγότερες πιθανότητες να αναπτύξουν Αλτσχάιμερ.

Τέλος, όταν οι ερευνητές δοκίμασαν τα δύο πιο υποσχόμενα φάρμακα (και τα δύο αναπτύχθηκαν αρχικά για τη θεραπεία του καρκίνου) σε ποντίκια με συμπτώματα παρόμοια με αυτά της νόσου Αλτσχάιμερ, τα αποτελέσματα ήταν εντυπωσιακά: η θεραπεία μείωσε την εγκεφαλική βλάβη και βοήθησε στην αποκατάσταση της λειτουργίας της μνήμης στα ζώα.

«Η νόσος Αλτσχάιμερ συνοδεύεται από σύνθετες αλλαγές στον εγκέφαλο, γεγονός που καθιστά δύσκολη τη μελέτη και τη θεραπεία της, αλλά τα υπολογιστικά μας εργαλεία άνοιξαν τη δυνατότητα να αντιμετωπίσουμε την πολυπλοκότητα άμεσα», δήλωσε η Marina Sirota, PhD, προσωρινή διευθύντρια του Ινστιτούτου Υπολογιστικών Επιστημών Υγείας Bakar του UCSF, καθηγήτρια παιδιατρικής και συν-ανώτερη συγγραφέας της εργασίας. «Είμαστε ενθουσιασμένοι που η υπολογιστική μας προσέγγιση μας οδήγησε σε μια πιθανή συνδυαστική θεραπεία για τη νόσο Αλτσχάιμερ, βασισμένη σε υπάρχοντα φάρμακα εγκεκριμένα από τον FDA».

Τα ευρήματα δημοσιεύθηκαν στο περιοδικό Cell στις 21 Ιουλίου. Η έρευνα χρηματοδοτήθηκε εν μέρει από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας και το Εθνικό Ίδρυμα Επιστημών.

Μεγάλα δεδομένα από ασθενείς και κύτταρα υποδεικνύουν μια νέα θεραπεία για τη νόσο Αλτσχάιμερ

Η νόσος Αλτσχάιμερ επηρεάζει 7 εκατομμύρια ανθρώπους στις ΗΠΑ και προκαλεί μια αμείλικτη έκπτωση στη γνωστική λειτουργία, τη μάθηση και τη μνήμη. Ωστόσο, δεκαετίες έρευνας έχουν παραγάγει μόνο δύο φάρμακα εγκεκριμένα από τον FDA, κανένα από τα οποία δεν μπορεί να επιβραδύνει ουσιαστικά αυτή την έκπτωση.

«Η νόσος Αλτσχάιμερ είναι πιθανότατα το αποτέλεσμα πολυάριθμων αλλοιώσεων σε πολλά γονίδια και πρωτεΐνες που, μαζί, διαταράσσουν την υγεία του εγκεφάλου», δήλωσε ο Yadong Huang, MD, PhD, ανώτερος ερευνητής και διευθυντής του Κέντρου Μεταφραστικής Προόδου στο Gladstone, καθηγητής νευρολογίας και παθολογίας στο UCSF, και συν-ανώτερος συγγραφέας της εργασίας. «Αυτό καθιστά την ανάπτυξη φαρμάκων πολύ δύσκολη – η οποία παραδοσιακά παράγει ένα φάρμακο για ένα μόνο γονίδιο ή πρωτεΐνη που οδηγεί στην ασθένεια».

Η ομάδα χρησιμοποίησε δημόσια διαθέσιμα δεδομένα από τρεις μελέτες του εγκεφάλου με νόσο Αλτσχάιμερ, οι οποίες μέτρησαν τη γονιδιακή έκφραση μεμονωμένων κυττάρων σε εγκεφαλικά κύτταρα από αποθανόντες δότες με ή χωρίς τη νόσο Αλτσχάιμερ. Χρησιμοποίησαν αυτά τα δεδομένα για να δημιουργήσουν «υπογραφές» γονιδιακής έκφρασης για τη νόσο Αλτσχάιμερ σε νευρώνες και νευρογλοιακά κύτταρα.

Οι ερευνητές συνέκριναν αυτές τις υπογραφές με εκείνες που βρέθηκαν στον Χάρτη Συνδεσιμότητας (Connectivity Map), μια βάση δεδομένων αποτελεσμάτων από τη δοκιμή των επιδράσεων χιλιάδων φαρμάκων στη γονιδιακή έκφραση σε ανθρώπινα κύτταρα.

Από τα 1.300 φάρμακα, τα 86 ανέστρεψαν την υπογραφή γονιδιακής έκφρασης της νόσου Αλτσχάιμερ σε έναν τύπο κυττάρων, και τα 25 ανέστρεψαν την υπογραφή σε διάφορους τύπους κυττάρων στον εγκέφαλο. Όμως, μόνο 10 είχαν ήδη εγκριθεί από τον FDA για χρήση σε ανθρώπους.

Εξετάζοντας αρχεία που φυλάσσονται στην Αποθήκη Δεδομένων Υγείας του UC (UC Health Data Warehouse), η οποία περιλαμβάνει ανώνυμες πληροφορίες υγείας για 1,4 εκατομμύρια άτομα άνω των 65 ετών, η ομάδα διαπίστωσε ότι αρκετά από αυτά τα φάρμακα φάνηκε να έχουν μειώσει τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου Αλτσχάιμερ με την πάροδο του χρόνου.

«Χάρη σε όλες αυτές τις υπάρχουσες πηγές δεδομένων, περάσαμε από 1.300 φάρμακα, σε 86, σε 10, σε μόλις 5», δήλωσε ο Yaqiao Li, PhD, πρώην μεταπτυχιακός φοιτητής του UCSF στο εργαστήριο της Sirota, ο οποίος είναι τώρα μεταδιδακτορικός ερευνητής στο εργαστήριο του Huang στο Gladstone και κύριος συγγραφέας της εργασίας. «Ειδικότερα, τα πλούσια δεδομένα που συλλέχθηκαν από όλα τα κέντρα υγείας του UC μας οδήγησαν κατευθείαν στα πιο υποσχόμενα φάρμακα. Είναι σαν μια εικονική κλινική δοκιμή».

Μια συνδυαστική θεραπεία έτοιμη για την πρώτη γραμμή

Οι Li, Huang και Sirota επέλεξαν 2 αντικαρκινικά φάρμακα από τους 5 κορυφαίους υποψήφιους για εργαστηριακές δοκιμές. Προέβλεψαν ότι ένα φάρμακο, η λετροζόλη, θα θεράπευε τη νόσο Αλτσχάιμερ στους νευρώνες. και ένα άλλο, η ιρινοτεκάνη, θα βοηθούσε τα νευρογλοιακά κύτταρα. Η λετροζόλη χρησιμοποιείται συνήθως για τη θεραπεία του καρκίνου του μαστού. η ιρινοτεκάνη χρησιμοποιείται συνήθως για τη θεραπεία του καρκίνου του παχέος εντέρου και του πνεύμονα.

Η ομάδα χρησιμοποίησε ένα μοντέλο ποντικιού με επιθετική νόσο Αλτσχάιμερ και πολλαπλές μεταλλάξεις που σχετίζονται με την ασθένεια. Καθώς τα ποντίκια γερνούσαν, εμφανίστηκαν συμπτώματα που έμοιαζαν με αυτά της νόσου Αλτσχάιμερ, και τους χορηγήθηκε ένα ή και τα δύο φάρμακα.

Ο συνδυασμός των δύο αντικαρκινικών φαρμάκων ανέστρεψε πολλαπλές πτυχές της νόσου Αλτσχάιμερ στο ζωικό μοντέλο. Ανέτρεψε τις υπογραφές γονιδιακής έκφρασης σε νευρώνες και νευρογλοιακά κύτταρα που είχαν εμφανιστεί καθώς η ασθένεια εξελισσόταν. Μείωσε τόσο τον σχηματισμό τοξικών συσσωματωμάτων πρωτεϊνών όσο και την εγκεφαλική εκφύλιση. Και, το σημαντικότερο, αποκατέστησε τη μνήμη.

«Είναι τόσο συναρπαστικό να βλέπουμε την επικύρωση των υπολογιστικών δεδομένων σε ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο μοντέλο ποντικιού για τη νόσο Αλτσχάιμερ», δήλωσε ο Huang. Αναμένει ότι η έρευνα θα προχωρήσει σύντομα σε κλινική δοκιμή, ώστε η ομάδα να μπορέσει να δοκιμάσει άμεσα τη συνδυαστική θεραπεία σε ασθενείς με Αλτσχάιμερ.

«Και αν μας οδηγήσουν στις ίδιες οδούς και στα ίδια φάρμακα, και στη συνέχεια επιλύσουν τη νόσο Αλτσχάιμερ σε ένα γενετικό μοντέλο, τότε ίσως έχουμε βρει κάτι σημαντικό», δήλωσε η Sirota. «Ελπίζουμε ότι αυτό μπορεί να μεταφραστεί γρήγορα σε μια πραγματική λύση για εκατομμύρια ασθενείς με Αλτσχάιμερ».