Συνδυάζοντας στοιχεία τεσσάρων διαφορετικών ορμονών σε ένα μόνο φάρμακο, οι ερευνητές στοχεύουν να καταπολεμήσουν την παχυσαρκία ενώ ταυτόχρονα να αντιμετωπίσουν συνδεόμενες καταστάσεις όπως ο διαβήτης τύπου 2, ο καρκίνος και οι καρδιοαγγειακές παθήσεις.

Περισσότεροι από 15 εκατομμύρια ενήλικες στις Ηνωμένες Πολιτείες, που αντιπροσωπεύουν περίπου το 4.5% του πληθυσμού, έχουν συνταγογραφηθεί φάρμακα απώλειας βάρους όπως το Ozempic και το Wegovy. Αυτές οι θεραπείες έχουν δείξει ισχυρά αποτελέσματα, αλλά συνοδεύονται και από σημαντικούς περιορισμούς. Όταν οι ασθενείς σταματούν να τις παίρνουν, τα αποτελέσματα της απώλειας βάρους συχνά εξασθενούν, ενώ οι πιθανές κίνδυνοι όπως η απώλεια οστού, η μείωση μυών και η επίμονη ναυτία έχουν εγείρει ανησυχίες για την μακροχρόνια ασφάλειά τους. Ιδιαίτερα η ναυτία μπορεί να καθιστά δύσκολη τη συνέχιση της θεραπείας για πολλούς ανθρώπους.

Αντιμετωπίζοντας αυτές τις προκλήσεις, μια ερευνητική ομάδα στο Πανεπιστήμιο Tufts, υπό την καθοδήγηση του Krishna Kumar, Καθηγητή Χημείας, έχει αναπτύξει έναν νέο τύπο ενώσεως που ελπίζουν ότι θα προσφέρει καλύτερα αποτελέσματα με λιγότερες αρνητικές επιδράσεις. Τα ευρήματά τους δημοσιεύθηκαν στο Journal of the American Chemical Society.

Τα περισσότερα υπάρχοντα φάρμακα σε αυτόν τον τομέα σχεδιάζονται να δρουν σε ένα, δύο ή μερικές φορές τρία υποδοχέα ορμονών που επηρεάζουν τον μεταβολισμό της γλυκόζης και την όρεξη. Οι ερευνητές του Tufts, ωστόσο, έχουν ανακαλύψει έναν τέταρτο υποδοχέα που θα μπορούσε να προστεθεί στο μείγμα, προσφέροντας πιθανόν μια πιο ισχυρή και ισορροπημένη προσέγγιση στη διαχείριση του βάρους.

Μια τετρα-αγωνιστική πεπτίδιο (σε πρώτο πλάνο) εκτελεί τη δουλειά τεσσάρων ξεχωριστών ορμονών δεσμεύοντας τέσσερις διαφορετικούς υποδοχείς (φαίνονται στο κύτταρο σε πορτοκαλί/μπλε, βιολετί, μπλε και πράσινο). Πίστωση: Hassan @ScienceBrush

“Η παχυσαρκία συνδέεται με περισσότερες από 180 διαφορετικές ασθένειες, συμπεριλαμβανομένων του καρκίνου, των καρδιοαγγειακών παθήσεων, της οστεοαρθρίτιδας, της νόσου του ήπατος και του διαβήτη τύπου 2, και επηρεάζει περισσότερους από 650 εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως,” δήλωσε ο Kumar. “Αυτό που μας κινητοποιεί είναι η ιδέα ότι μπορούμε να σχεδιάσουμε ένα μόνο φάρμακο για να θεραπεύσουμε την παχυσαρκία και ταυτόχρονα να μειώσουμε τον κίνδυνο ανάπτυξης μιας μακράς λίστας προβλημάτων υγείας που πλήττουν την κοινωνία.”

Πώς Λειτουργούν τα Φάρμακα

Μετά από ένα γεύμα, το έντερο και ο εγκέφαλος ενεργοποιούν έναν ορμονικό “μετρητή καυσίμου” που ρυθμίζει τα επίπεδα γλυκόζης και μας λέει πότε έχουμε φάει αρκετά.

Η ορμόνη πεπτίδιο 1 που μοιάζει με γλυκαγόνη (GLP-1) απελευθερώνεται για να βοηθήσει στη διέγερση της παραγωγής ινσουλίνης και της πρόσληψης γλυκόζης στους μύες και σε άλλους ιστούς. Με τα κύτταρα τώρα γεμάτα καύσιμα, το επίπεδο γλυκόζης στο αίμα επιστρέφει στο φυσιολογικό. Το Ozempic χρησιμοποιεί το GLP-1 με ελαφρές τροποποιήσεις για να αυξήσει τη διαθεσιμότητά του στο αίμα. Η επιτυχία του στον έλεγχο της γλυκόζης αίματος έχει οδηγήσει την Αμερικανική Διαβητολογική Εταιρεία να το συστήσει και άλλα φάρμακα που βασίζονται σε GLP-1 ως τις νέες πρώτες γραμμές ενέσιμων θεραπειών για τον διαβήτη, μπροστά από την ινσουλίνη.

Αλλά το GLP-1 δρα επίσης άμεσα στον εγκέφαλο, κάνοντάς μας να αισθανόμαστε χορτάτοι μετά από ένα γεύμα, και επιβραδύνει τον ρυθμό με τον οποίο περιέχεται το περιεχόμενο του στομάχου στα έντερα, δημιουργώντας μια πιο ομαλή απελευθέρωση θρεπτικών συστατικών και γλυκόζης στο αίμα. Γι’ αυτό έχει γίνει εξαιρετικά δημοφιλές ως θεραπεία απώλειας βάρους.

Παρ’ όλα αυτά, δεν είναι μια τέλεια στρατηγική φαρμάκου για την απώλεια βάρους. “Το μεγαλύτερο πρόβλημα με τα φάρμακα GLP-1 είναι ότι πρέπει να ενίονται μία φορά την εβδομάδα και μπορεί να προκαλέσουν πολύ ισχυρή αίσθηση ναυτίας,” είπε ο Kumar. “Έως και το 40% των ανθρώπων που χρησιμοποιούν αυτά τα φάρμακα εγκαταλείπουν μετά τον πρώτο μήνα.”

Τέσσερις κύριες ορμόνες απελευθερώνονται μετά από φαγητό: GLP-1 (μπλε), GIP (κόκκινο), γλυκαγόνη (βιολετί) και PYY (πράσινο). Κάθε ορμόνη στοχεύει τον δικό της υποδοχέα. Η επίδραση κάθε υποδοχέα στο σώμα υποδεικνύεται χρησιμοποιώντας την ίδια κωδικοποίηση χρώματος. Η τετρα-αγωνιστική ένωση που σχεδιάστηκε από την ομάδα του Tufts έχει στοιχεία κάθε ορμόνης και μπορεί να ενεργοποιήσει κάθε έναν από τους τέσσερις ίδιους υποδοχείς ορμονών. Οι μικρές γκρίζες κύκλοι στην τετρα-αγωνιστική αντιπροσωπεύουν ένα προσκολλημένο λιπίδιο που βοηθά την τετρα-αγωνιστική να παραμείνει στο αίμα για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα δεσμεύοντας την αλβουμίνη. Πίστωση: Tristan Dinsmore

Μια δεύτερη ορμόνη που απελευθερώνεται μετά το φαγητό είναι το γλυκόζη-εξαρτώμενο ινσουλινοτροπικό πεπτίδιο (GIP). Επίσης μας κάνει να αισθανόμαστε χορτάτοι μετά από ένα γεύμα. Το GIP μοιάζει πολύ με το GLP-1, οπότε αντί να χορηγήσουν δύο φάρμακα, οι ερευνητές δημιούργησαν ένα πεπτίδιο που ενσωματώνει δομικά στοιχεία και των δύο—αυτό που ονομάζεται στην ανάπτυξη φαρμάκων χίμαιρα. Αυτό το φάρμακο, που ονομάζεται Mounjaro ή Zepbound (οι εμπορικές ονομασίες για το tirzepatide), έχει το επιπλέον πλεονέκτημα της σημαντικής μείωσης ναυτίας. Ως μια πιο ανεκτή θεραπεία, μπορεί να ξεπεράσει το Ozempic στην αγορά απώλειας βάρους.

“Και έπειτα υπάρχει μια τρίτη ορμόνη, η γλυκαγόνη,” είπε ο Kumar. “Παραδόξως, αυξάνει την γλυκόζη αίματος, αλλά ταυτόχρονα αυξάνει τη δαπάνη ενέργειας στα κύτταρα του σώματος, αυξάνει τη θερμοκρασία του σώματος και καταστέλλει την όρεξη.” Προσθέτοντας τη γλυκαγόνη στο μείγμα, το GLP-1 και το GIP τελικά εξουδετερώνουν την γλυκοζο-ενισχυτική της επίδραση, αφήνοντας τις υπόλοιπες λειτουργίες και των τριών ορμονών να συνεργάζονται για να ενισχύσουν την απώλεια βάρους.

Η γλυκαγόνη είναι επίσης παρόμοια στη δομή με το GLP-1 και το GIP, οπότε οι προγραμματιστές φαρμάκων δημιούργησαν ένα μόνο πεπτίδιο χίμαιρα που ενσωματώνει στοιχεία και των τριών ορμονών, το οποίο μπορεί να αναγνωριστεί από τους τρεις ξεχωριστούς υποδοχείς τους. Αυτό το φάρμακο, που ονομάζεται retatrudide, βρίσκεται αυτή τη στιγμή σε κλινικές δοκιμές που υποδεικνύουν ακόμη μεγαλύτερη απώλεια βάρους (έως 24%) σε σύγκριση με τα αρχικά φάρμακα GLP-1 (6-15%).

Στοχεύοντας το Χρυσό Πρότυπο Απώλειας Βάρους με Έναν Τέταρτο Στόχο

“Ο στόχος που οι άνθρωποι προσπαθούν να επιτύχουν είναι η βαριατρική χειρουργική,” είπε ο Kumar. Αυτή είναι μια χειρουργική διαδικασία που μειώνει σημαντικά το μέγεθος του στομάχου, η οποία μπορεί να επιτύχει μακροχρόνια απώλεια βάρους έως 30%. “Για άτομα με επίμονη παχυσαρκία και πιθανές θανατηφόρες συνδεόμενες καταστάσεις, γίνεται μια αναγκαία αλλά επεμβατική θεραπεία.”

Τα τρέχοντα ενέσιμα φάρμακα απώλειας βάρους εξακολουθούν να υστερούν αυτού του χρυσού προτύπου, επομένως οι χημικοί του Tufts επικεντρώνονται σε έναν επανασχεδιασμό φαρμάκου που θα μπορούσε να ταιριάξει το αποτέλεσμα της απώλειας βάρους 30%.

“Υπάρχει μια ακόμα ορμόνη που θέλαμε να ενσωματώσουμε για να ολοκληρώσουμε ένα τετραμελές σύνολο ελέγχου βάρους,” είπε ο Tristan Dinsmore, μεταπτυχιακός φοιτητής στο εργαστήριο του Kumar και κύριος συγγραφέας της μελέτης. “Ονομάζεται πεπτίδιο YY (PYY). Αυτό το μόριο εκκρίνεται επίσης από το έντερο μετά από ένα γεύμα, και η δουλειά του είναι να μειώσει την όρεξη και να επιβραδύνει τη διαδικασία εκκένωσης της τροφής από το στομάχι, αλλά μέσω διαφορετικών μηχανισμών από το GLP-1 ή το GIP. Μπορεί επίσης να εμπλέκεται άμεσα στην καύση του λίπους.”

Το PYY προέρχεται από μια διαφορετική και δομικά άσχετη κατηγορία ορμονών από τις πρώτες τρεις, οπότε η ένωση της δομής του σε ένα χιμαιρικό πεπτίδιο που μιμείται επίσης το GLP-1, το GIP και τη γλυκαγόνη δεν ήταν εύκολη. Αντίθετα, η ομάδα του Tufts κατάφερε να ενώσει δύο τμήματα πεπτιδίων άκρο-σε-άκρο, δημιουργώντας έναν νέο “τετρα-λειτουργικό” κλινικό υποψήφιο.

“Ένας από τους περιορισμούς των τρεχόντων φαρμάκων είναι ότι η ατομική παραλλαγή, πιθανώς συμπεριλαμβανομένου του πώς οι άνθρωποι εκφράζουν τους στοχευόμενους υποδοχείς ή αντιδρούν στις αντίστοιχες ορμόνες τους, μπορεί να οδηγήσει σε λιγότερα από τα επιθυμητά αποτελέσματα απώλειας βάρους σε πολλούς ασθενείς,” είπε ο Martin Beinborn, επισκέπτης ερευνητής στο Τμήμα Χημείας. “Χτυπώντας τέσσερις διαφορετικούς υποδοχείς ορμονών ταυτόχρονα, ελπίζουμε να βελτιώσουμε τις πιθανότητες να εξισορροπήσουμε τέτοιες παραλλαγές προς τον στόχο της επιτυχίας μεγαλύτερης και πιο συνεπούς γενικής αποτελεσματικότητας.”

“Ένα δεύτερο ζήτημα είναι ότι οι ασθενείς τείνουν να ανακτούν βάρος μετά από τη διακοπή των διαθέσιμων φαρμάκων σχετικών με GLP-1,” είπε ο Beinborn, ο οποίος σημειώνει ότι οι αλλαγές στον τρόπο ζωής θα πρέπει ιδανικά να συμπληρώνουν τη θεραπεία με φάρμακα. Αυτή η διπλή προσέγγιση δεν θα υποστηρίξει μόνο την επίτευξη και διατήρηση του στόχου βάρους, αλλά μπορεί επίσης να βοηθήσει στη διατήρηση της μάζας οστών και μυών.