Νέα ανακάλυψη βοηθά στην κατανόηση της εξάπλωσης του καρκίνου του μαστού

Nέους δρόμους στην φαρμακευτική αγωγή που θα εμποδίσει τη μετάσταση του καρκίνου του μαστού ανοίγει μια πρόσφατη ανακάλυψη ερευνητών της Ιατρικής Σχολής του Σαιντ Λιούις στο Πανεπιστήμιο της Ουάσινγκτον.

Οι ερευνητές ανακάλυψαν γιατί ποιο λόγο ασθενείς με πυκνούς μαστούς που πάσχουν από καρκίνο του μαστού έχουν περισσότερες πιθανότητες συγκριτικά με άλλες ασθενείς να αναπτύξουν επιθετικούς όγκους που εξαπλώνονται. Τα αποτελέσματα της μελέτης τους δημοσιεύτηκαν στην επιθεώρηση Nature Cell Biology.

Είναι γνωστό εδώ και πολύ καιρό πως οι γυναίκες με πυκνότερα στήθη βρίσκονται σε υψηλότερο κίνδυνο για ανάπτυξη καρκίνου του μαστού. Αυτή η μεγαλύτερη πυκνότητα προκαλείται από μια περίσσια δομική πρωτεΐνη που ονομάζεται κολλαγόνο.

«Εχουμε δείξει πως το αυξημένο κολλαγόνο στο στήθος θα μπορούσε να αυξήσει τις πιθανότητες των όγκων του μαστού να εξαπλωθούν και ο καρκίνος να γίνει πιο επιθετικός. Δεν έχουμε ακόμα εξήγηση για το λόγο που οι γυναίκες με πυκνούς μαστούς παθαίνουν καρκίνο. Αλλά όταν συμβεί, η πορεία που περιγράφουμε σχετίζεται με το γεγονός ότι ο καρκίνος τους είναι περισσότερο επιθετικός και έχει περισσότερες πιθανότητες να εξαπλωθεί», λέει ο Γκρέγκορι Λόνγκμορ, καθηγητής της Ιατρικής.

Δουλεύοντας πάνω σε μοντέλα ποντικών με καρκίνο του μαστού και δείγματα όγκων του μαστού από ασθενείς, ο Λόνγκμορ και οι συνεργάτες του έδειξαν ότι μια πρωτεΐνη που βρίσκεται στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων και ονομάζεται DDR2, προσδένεται στο κολλαγόνο και ενεργοποιεί ένα μονοπάτι πολλών σταδίων που ενθαρρύνει τα καρκινικά κύτταρα να εξαπλωθούν.

«Δεν είχαμε ιδέα ότι η DDR2 μπορεί να κάνει κάτι τέτοιο», λέει ο Λόνγκμορ που είναι επίσης καθηγητής της κυτταρικής βιολογίας και φυσιολογίας. «Οι λειτουργίες της DDR2 δεν είναι απόλυτα κατανοητές και δεν είχαν εμπλακεί στον καρκίνο – σίγουρα όχι στον καρκίνο του μαστού τουλάχιστον μέχρι σήμερα».

Στο αντίθετο άκρο της αλυσίδας των γεγονότων που ξεκινούν με την DDR2, βρίσκεται μια άλλη πρωτεΐνη που ονομάζεται SNAIL1, η οποία έχει από καιρό συνδεθεί με τις μεταστάσεις του καρκίνου του μαστού. Ο Λόνγκμορ και οι συνεργάτες του διαπίστωσαν ότι η DDR2 είναι ένας παράγοντας που συμβάλλει στην διατήρηση υψηλών επιπέδων SNAIL1 στο εσωτερικό του πυρήνα ενός κυτταρικού όγκου, μια απαραίτητη κατάσταση ώστε να εξαπλωθεί το καρκινικό κύτταρο. Αν και διαπίστωσαν πως δεν είναι η μοναδική πρωτεΐνη που διατηρεί την SNAIL1 σε υψηλά επίπεδα, ο Λόνγκμορ λέει πως ίσως αυτή που μπορεί πιο εύκολα να ανασταλεί μέσω φαρμακευτικής αγωγής.

«Η DDR2 εκφράζεται μόνο στην άκρη του όγκου και βρίσκεται στην επιφάνεια των κυττάρων, γεγονός πως καθιστά πιο εύκολη την αναχαίτισή της μέσω φαρμάκων, καθώς αυτά είναι πολύ πιο εύκολο να στοχεύσουν στο εξωτερικό των κυττάρων», λέει ο Λόνγκμορ.

Ο Λόνγκομρ επισημαίνει πως η DDR2 δεν κινεί τα υψηλά επίπεδα της SNAIL1, αλλά είναι αυτή που φροντίζει να τα κρατά αυξημένα. Ο μηχανισμός αυτός που κρατά τα καρκινικά κύτταρα σε μια κατάσταση που ενθαρρύνει τη μετάσταση, απαιτεί συνεχή σηματοδότηση, που σημαίνει σταθερή δέσμευση της DDR2 στο κολλαγόνο.

Αν αυτό το συνεχές σήμα μπλοκαριστεί, το κύτταρο παραμένει μεν καρκινικό, αλλά δεν είναι πλέον επιθετικό. Ετσι ένα φάρμακο που εμποδίζει την σύνδεση της DDR2 στο κολλαγόνο, δεν θα καταστρέψει τον όγκο, αλλά θα μπορούσε να αναστείλει την εισβολή αυτών των όγκων στους περιβάλλοντες ιστούς και κατ’ επέκταση να μειώσει τη μετάσταση.

Ενας πιθανός τρόπος με τον οποίo η DDR2 διέπει τη μετάσταση, είναι η επιρροή της στην ευθυγράμμιση των ινών κολλαγόνου. Εάν οι ίνες είναι ευθυγραμμισμένες παράλληλα προς την επιφάνεια του όγκου, τότε ο όγκος είναι λιγότερο πιθανό να εξαπλωθεί. Αν οι ίνες είναι ευθυγραμμισμένες κάθετα προς την επιφάνεια του όγκου, τότε ανοίγουν ένα μονοπάτι που μπορούν να ακολουθήσουν τα καρκινικά κύτταρα, ώστε να καταφέρουν να εξαπλωθούν. Ογκοι χωρίς DDR2 ή SNAIL1, τείνουν να εμφανίζουν παράλληλη ευθυγράμμιση των ινών, γεγονός που είναι προστατευτικό ενάντια στην εξάπλωση.

«Ολη αυτή η έννοια της ευθυγράμμισης των ινών και της κίνησης του όγκου είναι ένα καυτό θέμα αυτή τη στιγμή», τονίζει ο Λόνγκμορ και προσθέτει: «Οι συνάδελφοί μας στο Πανεπιστήμιο του Ουισκόνσιν έχουν αναπτύξει μια μέθοδο βαθμολόγησης για την ευθυγράμμιση του κολλαγόνου που σχετίζεται με την πρόγνωση. Είναι χαρακτηριστικό πως η κακή πρόγνωση εξαφανίζεται όταν απομακρύνουμε την DDR2».

Με την τρέχουσα έμφαση στις γενετικές μεταλλάξεις στον καρκίνο ο Λόνγκμορ είναι προσεκτικός όταν επισημαίνει ότι το 70% του διηθητικού καρκίνου του μαστού δείχνει  DDR2. Oμως, στο 95% των όγκων τα γονίδια στο μονοπάτι από την DDR2 στην SNAIL1 είναι εντελώς κανονικό, χωρίς μεταλλάξεις.

«Αν παρακολουθούσατε τις ακολουθίες γονιδιώματος, όλα αυτά τα συγκεκριμένα γονίδια θα ήταν φυσιολογικά. Θα πρέπει να είμαστε προσεκτικοί και να μην επικεντρώνουμε μόνο στις μεταλλάξεις στον καρκίνο. Αυτό είναι ένα παράδειγμα κανονικών γονιδίων  που βρίσκονται μαζί σε μια ανώμαλη κατάσταση. Η αλλαγή στο περιβάλλον, ο όγκος και ό,τι τον περιτριγυρίζει, προκαλούν ανώμαλη έκφραση αυτών των πρωτεϊνών. Είναι ανώμαλη, αλλά δεν προκαλείται από μια μετάλλαξη του γονιδίου», λέει ο Λόνγκμορ που μαζί με τους συνεργάτες του έχουν κάνει κάποιες προκαταρκτικές εργασίες αναζητώντας μικρά μόρια που μπορούν να αναστείλουν την σύνδεση της DDR2 στο κολλαγόνο και προσθέτει: «Επί του παρόντος δεν υπάρχουν ειδικοί αναστολείς για την DDR2. Αλλά υπάρχει μεγάλο ενδιαφέρον και γίνεται σημαντική δουλειά και εδώ και αλλού για την ανάπτυξή τους».